Дихлорэтан. Физико-химические свойства и токсичность, механизм токсического действия, клиника, профилактика и принципы оказания медицинской помощи

Физико-химические свойства и токсичность. Дихлорэтан (СН₂Сl-СН₂Сl, этилендихлорид, хлористый этилен) впервые был получен в 1795 г голландскими химиками, отсюда это вещество стало известно под названием "голландской жидкости".

Дихлорэтан применяют как органический растворитель для приготовления дегазирующих растворов из хлористого сульфурила, дихлорамина Б и гексахлормеламина. Используют для экстракции жиров, масел, смол, восков, парафинов и как исходный продукт при синтезе некоторых соединений; применяются также для химической чистки обмундирования.

Химически чистый дихлорэтан (ДХЭ) - бесцветная, прозрачная жидкость с запахом, напоминающим хлороформ или этиловый спирт. Молекулярный вес 98,95. Удельный вес 1,2 при 20^оС. Температура кипения +83,7^оС. Температура замерзания –35,3^оС. Практически нерастворим в воде, хорошо растворяется в спирте, эфире, ацетоне.

Пары ДХЭ в 3,5 раза тяжелее воздуха. Хорошо сорбируются тканями одежды; наибольшей сорбционной емкостью обладает сукно. Весьма стоек по отношению к воде, кислотам и щелочам. Гидролизируется щелочами лишь при высокой температуре. Способен всасываться через неповрежденную кожу. Острые отравления встречаются при вдыхании паров ДХЭ и при попадании внутрь в жидком виде. При вдыхании паров ДХЭ в концентрации до 0,1 мг/л возникают, как правило, легкие отравления. ДХЭ в концентрациях 0,3 - 0,6 мг/л при длительном вдыхании (несколько часов) может вызывать отравления средней и тяжелой степени. Смертельная доза ДХЭ для человека при отравлении через рот составляет 10-50 мл.

Особенности токсикокинетики и биотрансформации дихлорэтана. ДХЭ, попав во внутренние среды организма, довольно быстро исчезает из крови, накапливаясь в печени и тканях богатых липидами. Однако и здесь ДХЭ не образует стабильных депо и в течение нескольких дней исчезает из организма.

Метаболизм ДХЭ проходит, главным образом, в печени, а также в почках, селезенке, печени, эпителии ЖКТ, коже. В жировой ткани ДХЭ не метаболизирует.

В биопревращении ДХЭ принимают участие преимущественно такие энзимы, как цитохром-Р-450-зависимые оксидазы смешанной функции и глютатион-S-трансферазы.

Первый этап биотрансформации ДХЭ - дехлорирование - происходит при участии неспецифической оксидазной системы микросом (оксидаз смешанной функции – ферментов из семейства гем-содержащих протеинов). В результате дехлорирования ДХЭ образуется хлорэтанол (ХЭ).

Следующим этапом является превращение хлорэтанола в хлорацетальдегид (ХАА), которое происходит под влиянием алкогольдегидрогеназы, а также и других алкогольметаболизирующих ферментных систем. Хлорацетальдегид, обладающий значительной реакционной способностью, может связываться с молекулами биосубстрата, алкилируя их, или трансформироваться в монохлоруксусную кислоту (МХУ). Образующиеся продукты биотрансформации дихлорэтана (хлорэтанол, хлорацетальдегид и монохлоруксусная кислота) примерно в 10 раз токсичнее исходного вещества. Самым токсичным из указанных метаболитов является хлорацетальдегид, обладающий выраженными алкилирующими свойствами. Основной точкой приложения ХАА являются, по видимому, сульфгидрильные группы, содержание которых в тканях при отравлении дихлорэтаном резко падает.

Взаимодействие ХАА и МХУ с сульфгидрильными группами восстановленного глютатиона является основным естественным путем детоксикации указанных соединений. При этом образуются малотоксичные вещества (меркаптуровые кислоты, карбоксиметилцистеин и другие, выделяющиеся с мочой). Основной путь метаболизма дихлорэтана представлен на рис. 3.

СН₂Сl Оксидазы смешанной функции СН₂ОН АДГ СНО СООН

СН₂Сl СН₂Сl СН₂Сl СН₂Сl

ДХЭ ХЭ ХАА МХУ

Рис. 3. Биотрансформация дихлорэтана

Механизм токсического действия дихлорэтана. В основе токсического действия дихлорэтана лежат два основных эффекта: неэлектролитный и цитотоксический.

Неэлектролитный эффект, обусловленный действием целой молекулы яда, характеризуется угнетением функций ЦНС, проявляющихся при легкой и средней степени тяжести интоксикациях состоянием оглушенности, а при тяжелой степени - комой, угнетением жизненно важных центров – дыхательного и сосудодвигательного.

Цитотоксический эффект дихлорэтана, связан с токсическим действием продуктов его биотрансформации, которые приводят к поражению печени (жировая инфильтрация, центролобулярный некроз), почек (гидропический нефроз), легких (отек), желудочно-кишечного тракта (гастроэнтерит), кожи (различной выраженности дерматиты), то есть тех органов, в которых осуществляется метаболизм ДХЭ. В наибольшей степени страдает печень.

Цитотоксическое действие продуктов биотрансформации проявляется:

1. Алкилированием белков и нуклеиновых кислот.

2. Инициированием процессов пероксидации ненасыщенных жирных кислот (НЖК) ®образованием биологически активных перекисей жирных кислот®угнетением активности многих ферментов®извращением процессов синтеза белка®дезинтеграцией биологических мембран в клетках.

3. Повреждением клеточных органелл:

· шероховатого эндоплазматического ретикулума (процессы синтеза белка);

· гладкого эндоплазматического ретикулума (детоксицирующие функции клеток);

· лизосом (активация процессов аутолиза);

· митохондрий (нарушение клеточного дыхания).

МХУ – сильный митохондриальный яд, ингибитор цикла трикарбоновых кислот (тканевого дыхания).

Клиника отравления дихлорэтаном. В течение острого отравления дихлорэтаном можно выделить следующие наиболее характерные патологические синдромы: психоневрологические расстройства, нарушения внешнего дыхания, функций сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта, поражение печени и почек.

Психоневрологические расстройства отмечаются у большинства больных в течение первых 3 часов после поступления токсического вещества и проявляются головокружением, неустойчивостью походки, заторможенностью, адинамией или, наоборот, эйфорией, психомоторным возбуждением, слуховыми и зрительными галлюцинациями. Возможны клонико-тонические судороги, свидетельствующие о тяжелой интоксикации. В первые 1-3 часа может развиться коматозное состояние, обусловленное наркотическим действием дихлорэтана, с расширением зрачков, ослаблением зрачковых и корнеальных рефлексов, гиперемией склер, повышением мышечного тонуса конечностей и сухожильных рефлексов или гипотонией мышц и снижением сухожильных рефлексов.

Нарушения внешнего дыхания развиваются во всех случаях отравлений на фоне выраженных неврологических расстройств, коматозного состояния, судорожного синдрома, психомоторного возбуждения, что свидетельствует об их неврогенном происхождении.

Ведущее место занимают обтурационно-аспирационные нарушения дыхания, связанные с повышенной саливацией и бронхореей, аспирацией, западением языка.

Угнетение функции дыхательного центра отмечается у больных в коматозном состоянии и проявляется замедлением ритма дыхания с выраженным снижением дыхательной экскурсии грудной клетки до полной остановки дыхания. При развитии судорожного синдрома нарушение дыхания вызвано гипертонусом мускулатуры и ригидностью грудной клетки.

При нарушении внешнего дыхания метаболический ацидоз сочетается с дыхательным.

Среди легочных осложнений основное место занимают пневмонии, которые наблюдаются у 10-15% больных.

Нарушения функции сердечно-сосудистой системы отмечаются у 80% больных. Наиболее часто уже в первые часы после отравления развивается тахикардия, возможно повышение артериального давления. Наиболее тяжело протекает экзотоксический шок.

При экзотоксическом шоке происходит необратимое падение артериального давления с отсутствием пульса на периферических артериях на фоне выраженной токсической энцефалопатии (психомоторное возбуждение, судороги, кома). Это сопровождается цианозом видимых слизистых оболочек, акроцианозом, мраморностью кожных покровов, одышкой, тахикардией. Летальность при развитии этого осложнения превышает 90%.

Развитие экзотоксического шока сопровождается выраженной токсической коагулопатией. Сначала наступает гиперкоагуляция: повышение толерантности плазмы к гепарину, возрастание содержания фибриногена, укорочение общей длительности коагуляции, потом она сменяется гипокоагуляцией: понижается толерантность плазмы к гепарину, уменьшается концентрация фибриногена, нарастает содержание свободного гепарина, увеличивается время рекальцификации и вторичного фибринолиза. При этом возможны тяжелые желудочно-кишечные кровотечения.

Токсическая гепатопатия является одним из наиболее характерных проявлений отравлений дихлорэтаном и наблюдается у 90% больных. Клинические признаки выражены на 2‑5 сутки после отравления (увеличение печени, ее болезненность при пальпации, желтушность склер и кожных покровов). Желтуха и гепатомегалия в большинстве случаев выражена умеренно.

Функции почек нарушены у 80% больных на 1‑3 сутки после отравления. Наиболее часто (в 60% случаев) эти нарушения касаются снижения фильтрации, почечного плазмотока у больных с явлениями экзотоксического шока. В 30% случаев развиваются альбуминурия, микрогематурия. У 3% больных возникает тяжелая нефропатия с явлениями острой почечной недостаточности (олигоанурия, азотемия) на фоне тяжелого поражения печени.

Желудочно-кишечные расстройства представляют собой наиболее частые и ранние симптомы пероральных отравлений дихлорэтаном. Это тошнота, частая повторная рвота с примесью желчи, боль в эпигастральной области, в тяжелых случаях – хлопьевидный жидкий стул с характерным запахом дихлорэтана.

Клиническая картина отравления в зависимости от путей поступления (ингаляционный, пероральный, через кожные покровы) дихлорэтана в организм имеет некоторые особенности.

При ингаляционных отравлениях в тяжелых случаях выделяют несколько периодов: начальный, относительного благополучия, поражения печени и почек, восстановления и последствий.

Начальный период обусловлен наркотическим действием яда, выраженность которого определяется концентрацией ДХЭ и временим пребывания человека в загазованном помещении. В начале пострадавшие ощущают своеобразный запах и сладковатый привкус во рту, одновременно могут отмечаться явления раздражения дыхательных путей (кашель, чихание) и слизистых оболочек глаз. Наркотическое действие яда в легких случаях проявляется в виде астенического синдрома (головная боль, общая слабость, головокружение), состояния, напоминающего опьянение; нередко возникает тошнота и рвота; в более тяжелых случаях - наблюдается дезориентация, агрессивность, немотивированные действия, сопор и кома.

При легких интоксикациях астенический и гастроинтестинальный синдромы длятся в течение 3-7 суток. На 2 или 3 сутки можно выявить незначительные изменения, указывающие на поражение печени и почек без существенных нарушений их функции (нефропатия и гепатопатия I степени).

При тяжелых отравлениях в фазе наркотического действия яда наблюдается кома. При крайне тяжелых интоксикациях кома сопровождается развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности, параличом дыхательного центра. В отдельных случаях спустя 1-8 часов сознание постепенно проясняется, улучшается гемодинамика. Наступает период относительного благополучия (или временного улучшения). Однако уже к концу 1-х суток состояние вновь ухудшается - появляются тошнота, рвота (нередко неукротимая и с кровью), понос, боли в животе, повышается температура.

Сердечно-сосудистая недостаточность по существу является отражением интоксикационного шока, плохо поддается терапии и является главной причиной смертельного исхода в этом периоде.

При небольшой концентрации яда в воздухе и значительной экспозиции может развиться клиника тяжелой интоксикации без предшествующего наркотического эффекта. В этом случае диагноз интоксикации часто бывает ошибочным, т.к. не выявляются причинно-следственные связи (первые симптомы интоксикации наступают через 8-24 часа, а иногда и более после контакта с ядом).

Проявления отравления часто трактуются как пищевая токсикоинфекция, острый гастроэнтерит, почечная колика, аппендицит, грипп, холецистопанкреатит, внутреннее кровотечение и др. У некоторых больных на 2-е или 3-и сутки наряду с примесью крови в рвотных массах и стуле появляются симптомы поражения печени, боли в правом подреберье, иктеричность (могут встречаться и безжелтушные формы гепатита), обесцвечивание стула, увеличение размеров печени, поражение почек (жажда, боли в пояснице и животе, одутловатость лица, уменьшение или полное прекращение мочеотделения). Максимум проявлений почечно-печеночной недостаточности приходится на конец 1-й - начало 2-й недели отравления. При этом следует отметить определенную последовательность в развитии патологического процесса: сначала доминирует клиника печеночной, а затем почечной недостаточности. Почечно-печеночная недостаточность является главной причиной смертельного исхода в этом периоде.

Стадия восстановления начинается после разрешения острой почечной недостаточности со 2-3 недели интоксикации. Самочувствие и состояние больного улучшаются - появляются аппетит, постепенно уменьшаются отеки и общая слабость, нормализуется сон. Однако, еще длительное время сохраняются функциональная недостаточность печени и почек, астеническое состояние.

При пероральном поступлении яда в организм отравления, как правило, бывают тяжелыми (20-30 мл вызывают смертельный исход). Отравление развивается бурно. После непродолжительного скрытого периода (5-15 мин) появляются боли в животе, неукротимая рвота с примесью крови и больной теряет сознание (кома). В дальнейшем характер течения таких интоксикаций практически одинаков при различных путях поступления ДХЭ в организм.

Отравление при действии ДХЭ на кожу проявляется главным образом в местных изменениях, в виде дерматитов, различных по характеру и степени. Следует отметить, что кратковременное воздействие ДХЭ на кожные покровы в большинстве случаев выраженных изменений не вызывает. Иногда после нанесения ДХЭ отмечается побледнение и жжение кожи. Жжение через 2-3 минуты проходит, а побледнение сменяется покраснением, которое держится в течение нескольких часов. Еще реже возникают буллезные дерматиты. Такого рода изменения могут наблюдаться только при длительном соприкосновении ДХЭ с кожей.

Профилактика и принципы оказания медицинской помощи. Для предупреждения отравлений ДХЭ необходимо соблюдать следующие правила:

· при концентрации паров выше предельно допустимой работу производить в общевойсковом фильтрующем противогазе, фартуке и резиновых перчатках;

· при зачистке резервуаров и цистерн пользоваться изолирующими или шланговыми противогазами и защитной одеждой;

· по окончании работы тщательно вымыть руки теплой водой с мылом, после работы по зачистке резервуаров принять теплый душ, не использовать растворители для мытья рук, стирки обмундирования и одежды.

Исходя из представлений о путях метаболизма ДХЭ, главные направления антидотного воздействия могут заключаться:

Ø в торможении биотрансформации дихлорэтана в хлорэтанол;

Ø в замедлении расщепления хлорэтанола в хлорацетальдегид;

Ø в связывании активных метаболитов ДХЭ (хлорацетальдегида и монохлоруксусной кислоты);

Ø в конкуренции с хлорацетальдегидом и монохлоруксусной кислотой за активные центры биосубстрата;

Ø в подавлении процессов переоксидации с целью предотвращения конформационных изменений макромолекул, стабилизации биологических мембран;

Ø в активации процессов, происходящих в митохондриях.

Торможение биотрансформации ДХЭ в хлорэтанол может быть достигнуто путем использования ингибиторов микросомальных ферментов при экспериментальных отравлениях ДХЭ, в частности применением левомицетина сукцината натрия.

Имеются попытки вмешаться в биотрансформацию хлорэтанола в хлорацетальдегид, где мощным антидотным действием обладает этанол. Экспериментально более изучены следующие направления. Это применение ацетил цистеина, который в организме превращается в цистеин, с которым в свою очередь интенсивно связываются активные метаболиты ДХЭ, в первую очередь хлорацетальдегид. Не исключено, что цистеин защищает тиоловые ферменты от алкилирующего действия метаболитов ДХЭ, образуя с энзимами временные дисульфидные связи.

Испытывались антиоксиданты, блокирующие процессы перекисного окисления. Положительный эффект дало применение ретинилпальмината (400 000 Ед ежедневно в течение 4-х дней), левамизола (10-50 мг/кг), витамина Е.

Активация митохондриальных процессов достигалась введением цитохрома С (10 мг/кг подкожно), янтарной кислоты (160 мг/кг) и глутаминовой кислоты (100 мг/кг). Результаты исследований указывают на перспективность разработки этих направлений терапии интоксикаций ДХЭ.

После поступления яда в организм патологический процесс развивается быстро и прогрессивно нарастает. Решающее значение имеют меры, направленные на быстрейшее прекращение поступления яда в организм и его удаление.

При пероральных отравлениях необходимо вызвать рвоту, промыть желудок, очистить кишечник. Перед промыванием желудка целесообразно ввести в него 150-200 мл вазелинового масла, в котором растворяется ДХЭ. После промывания желудка вводится солевое слабительное или повторно вазелиновое масло, затем ставится сифонная клизма. Введение растительных и животных масел, питье молока, прием алкоголя противопоказаны.

При ингаляционных отравлениях пострадавший должен быть немедленно выведен (вынесен) из загазованной атмосферы и подвергнут санитарной обработке со сменой белья. В закрытых помещениях или цистернах, где произошло отравление, спасательные работы производить в шланговых или изолирующих противогазах.

Удаление из организма всосавшегося яда методами форсированного диуреза малоэффективно и применяется лишь в комплексе с другими способами активной терапии - гемодиализом, перитонеальным диализом, методом гемосорбции. Гемодиализ при таких отравлениях оказывает благоприятный эффект только при проведении в первые 6 часов (время максимальной концентрации яда в крови). Противопоказанием к его применению является острая сердечно-сосудистая недостаточность.

При пероральных отравлениях может быть применен перитонеальный диализ, который почти не влияет на гемодинамику, прост в исполнении и достаточно эффективен в более поздние сроки, так как с его помощью удаляется яд из жирового депо брюшной полости.

Для восполнения дефицита сульфгидрильных групп используется унитиол (5 мл 5% раствора 2-4 раза в сутки внутримышечно в течение 2-3 дней), при отравлениях ДХЭ - ацетилцистеин в виде 5% раствора внутривенно до 400 мл в первые сутки и в последующие - двухкратно 60-70 мл вместе с 200 - 300 мл 5% раствора глюкозы, с интервалами между инфузиями 6-8 часов.

Показано применение антиоксидантов (витамин Е, тетацин-кальций) и цихрома С.

В целях коррекции метаболических нарушений применяется оксигенотерапия и витаминные препараты (В₁, В₆, В₁₂, С, липоевая кислота).

Симптоматическое лечение в начальном периоде интоксикации направлено на борьбу с угнетением ЦНС, ослаблением дыхания и падением сердечно-сосудистой деятельности. В последующие дни основное внимание уделяют предупреждению и лечению токсического поражения печени и почек.