СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКИХ И РЕПЕРФУЗИОННЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ ОРГАНОВ

Гибель клеток, лишенных адекватного снабжения кислородом, обусловлена нехваткой энергии, потерей ионных трансмембранных градиентов, деполяризацией цитоплазматических мембран, повышением их ионной проводимости, вхождением из внеклеточного пространства большого количества ионов натрия (и набуханием клеток), кальция с активацией внутриклеточных ферментов (протеаз и фосфолипаз), разрушающих клеточные структуры.

Направления терапии, направленные на предотвращение гибели клеток (некроза) могут осуществляться на органно-клеточном и клеточно-субклеточном уровне:

Органно-клеточный уровень

Восстановление кровотока в очагах ишемии с помощью фибринолитиков и препятствование увеличению тромба с помощью антикоагулянтов.

Расширение сосудов, например, миотропными спазмолитиками, антагонистами кальция.

Уменьшение отека мозга с помощью средств дегидратации терапии - быстродействующих мощных петлевых салуретиков - фуросемид и осмотических диуретиков - маннит.

Клеточно-субклеточный уровень:

Оптимизация энергообразования веществами, увеличивающими образование АТФ не за счет окисления свободных жирных кислот, а в результате использования глюкозы как более продуктивного источника энергии. К ним относят триметазидин, ингибирующий бета-окисление жирных кислот, и милдронат, уменьшающий транспорт этих кислот в митохондрии в результате ингибиции фермента i-бутиробетаин-гидроксилазы. В эксперименте профилактическое длительное введение милдроната предупреждает вызываемое изадрином нарушение метаболизма миокарда и повреждение клеток сердца. Сходными свойствами в отношении мозга обладают ноотропы.

Уменьшение повышенной ионной проводимости цитоплазматических мембран достигается использованием блокаторов потенциалозависимых ионных каналов. Блокаторы потенциалозависимых Nа+-каналов и вещества, ускоряющие их инактивацию каналов, уменьшают перегрузку клеток Nа+, что способствует сохранению в клетках АТФ и препятствует реверсии работы Nа⁺/Са²⁺-обменника. Для этой цели могут быть использованы лидокаина гидрохлорид и мексилетин.

Блокаторы п/з Са²⁺-каналов уменьшают поступление Са²⁺ из внеклеточной жидкости в цитоплазму миокардиоцитов и нейронов и уменьшение высвобождения Са²⁺ из цистерн сарко- и эндоплазматического ретикулума. Уменьшение внутриклеточной концентрации Са²⁺ ослабляет Са²⁺-зависимые процессы повреждения клеток. Такими свойствами обладает верапамил, блокирующий в используемых дозах не только кальциевые, но и п/з Nа⁺-каналы. Верапамил плохо проникает через ГЭБ. Поэтому для лечения ишемического инсульта необходимы липофильные блокаторы п/з Са2+-каналов, способные проникать через ГЭБ и накапливаться в мозге. Такими свойствами обладает структурный аналог нифедипина нимодипин. Уменьшение поступления Са²⁺ в нейроны при лечении ишемического инсульта достигается с помощью конкурентных (селфотел) и неконкурентных (декстрометорфан) блокаторов ионотропных глутаматных рецепторов.

Предотвращение свободнорадикального повреждения клеточных мембран. Для уменьшения реперфузионных повреждений клеточных мембран, в основе которых лежат процессы перекисного окисления липидов, используют препараты антиоксидантов (токоферол, аскорбиновую кислоту, глутатион).

СЕРДЕЧНЫЕ СРЕДСТВА

Средства, увеличивающие МОК, прямо действуя на сердечную мышцу и повышая ее сократимость. Делятся на кардиотонические, увеличивающие МОК, не увеличивая частоты сердечных сокращений и потребления кислорода сердечной мышцей, и кардиостимулирующие, увеличивающие МОК, повышая частоту сокращений, энергообразование и потребление кислорода сердцем.

Кардиотонические средства включают сердечные гликозиды и негликозидные кардиотоники.

Сердечные гликозиды (СГ)

Сердечными называют гликозиды (т.е. соединения сахаров с др. молекулами), обладающие кардиотонической активностью. Как все гликозиды, распадаются при гидролизе на сахарную (гликон) и несахарную (генин) часть. Гликоном могут быть моно-, ди-, и трисахара. Генин СГ имеет стероидную структуру (производное циклопентанпергидрофенантрена), 17-я позиция которой замещена ненасыщенным лактонным (5-ти или 6-ти членным) кольцом. Генин является носителем кардиотонической активности. Сахарная часть молекулы гликозида усиливает кардиотоническую активность генина и в значительной степени определяет фармакокинетику сердечного гликозида. Основным источником СГ являются гликозидоносные растения.

Средства и классификация:

Гликозиды пурпурной наперстянки (Digitalis purpureа)

Digitoxinum

Гликозиды шерстистой наперстянки (Digitalis lаnata)

Digoxinum. Выпускают в таблетках по 0,00025 и 0,025 % растворе в ампулах по 1 мл. Ампульный раствор вводят в/в медленно, предварительно разведя в 10-20 мл изотонического раствора хлорида натрия или глюкозы.

Гликозиды строфанта (Strophanthus Kombe) и майского ландыша (Convallaria majalis)

Strophanthinum (Oubainum). 0,025 и 0,05 % раствор в ампулах по 1 мл, который вводят в/в, как дигоксин.

Corglyconum

Гликозидосодержащие препараты, из адониса (Adonis vernalis) и желтушника (Erysimum diffusum)

Adonisidum Новогаленовый препарат из травы горицвета весеннего. Выпускается во флаконах по 15 мл, назначается внутрь по 15-30 капель на прием 3-4 раза в день.

Cardiovalenum Комбинированный препарат, содержащий сок желтушника, адонизид, камфору, экстракт валерианы и бессмертника. Выпускается и назначается как адонизид.

Основное действие гликозидов направлено на сердце и почки. Действуя на сердце, гликозиды в терапевтических дозах повышают силу сокращений (положительное инотропное, "систолическое" действие) понижают частоту сокращений (отрицательный хронотропный эффект), уменьшают скорость проведения (отрицательный дромотропный эффект).

Инотропное действие обусловлено прямым влиянием СГ на мышечные клетки сердца. В терапевтических концентрациях СГ на 40-50 % ингибируют Na,K-АТФазу. Откачивание ионов Nа из клетки снижается, уменьшается трансмембранный градиент ионов натрия. Это изменяет направление обмена ионов диффузионным Na,Са - обменником сарколеммы. Внутриклеточный натрий начинает обмениваться на внеклеточный кальций. Поступающие в миокардиоциты ионы Са накапливаются в СПР. СГ фиксируются на хемочувствительных Са-каналах цистерн СПР, повышая их чувствительность к ионам Са, поступающим через п/з Са-каналы сарколеммы в систолу. В результате Са-каналы СПР открываются чаще, большее количество ионов Са выходит из цистерн СПР в саркоплазму и быстрее создается инактивирующая тропонин (т.е. активирующая актин - миозиновое взаимодействие) концентрация ионов Са. Облегчается и ускоряется взаимодействие актина и миозина в миокардиоцитах, что проявляется увеличением развиваемого сердечной мышцей напряжения и скорости его развития.

Уменьшение ЧСС вызывается рефлекторным повышением тонуса центров блуждающего нерва. Гликозиды повышают возбудимость барорецепторов дуги аорты и каротидного клубочка, а также чувствительность межмышечных механорецепторов сердца к сдавлению их при систоле (аорто – кардиальный, сино-кардиальный и кардио-кардиальный рефлексы). Уменьшение частоты сокращений увеличивает диастолическую паузу и наполнение полостей сердца, от которого зависит ударный объем. Возбуждение центров блуждающих нервов объясняет также угнетающее влияние СГ на атриовентрикулярную проводимость. Возбудимость сердца при воздействии терапевтических доз изменяется не закономерно: она может несколько возрастать или снижаться.

Определенное значение имеет также способность СГ устранять венозный застой и снижать центральное венозное давление, что делает невозможным учащение сердечного ритма в результате рефлекса Бейнбриджа с устьев полых вен.

Влияние СГ на функцию других органов и систем, как правило, является следствием вызываемого ими увеличения МОК. Это способствует повышению САД, особенно если оно было сниженным. СГ увеличивают диурез. В основном оно обусловлено увеличением МОК, что устраняет гипоксию почек и выброс ренина юкстагломерулярными клетками. Поскольку мочегонный эффект СГ часто выявляется раньше, чем влияние на сердце и МОК, возможно, , что он обусловлен также прямым их действием на почки. СГ угнетают Nа,К-АТФазу базальной мембраны эпителиальных клеток почечных канальцев, что сопровождается понижением реабсорбции ионов Nа. Общее периферическое сопротивление сердечные гликозиды снижают; только гликозиды наперстянки оказывают прямое сосудосуживающее действие, в частности на венечные сосуды сердца.

СГ разных растений различаются фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами. Систолическое действие дигитоксина не самое сильное, но отрицательное хронотропное и мочегонное выражены сильнее, чем у других СГ. Наиболее сильное инотропное действие у строфантина. Дигитоксин лучше всех (95 %) всасывается в ЖКТ, но действие развивается через 12-24 часа, поскольку легко адсорбируется белками плазмы крови. Почками почти не выводится, т.к. связан с белками плазмы. Основная часть его выводится с желчью в кишечник, где снова всасывается почти полностью (гепато-энтеральная циркуляция). Поэтому за сутки элиминирует не более 10 % введенной дозы и действие после отмены) продолжается 7-14 дней. Дигитоксин легко кумулирует, что создает опасность его передозировки. Поэтому дигитоксин назначается в два этапа: вначале сравнительно большие дозы (период насыщения, чаще 2-5 дней), а затем переходят на умеренные поддерживающие дозы.

Дигоксин всасывается в ЖКТ хуже, чем дигитоксин (70 %). При введении внутрь действие наступает через 1,5-2 час, достигая максимума через 6-8 часов. При в/в введении признаки действия дигоксина наблюдаются через 20-30 минут, максимальный эффект через 2-4 часа. Выводится дигоксин преимущественно с желчью, но так как в ЖКТ всасывается не полностью, то за сутки элиминирует примерно 30 % введенной дозы, а продолжительность действия дигоксина составляет 36-40 часов. Насыщающая доза дигоксина - 15 мкг/кг массы тела, т.е. примерно 1 мг, т.е. 4 таблетки по 0,25 мг в сутки для пациента весом 70 кг. Поддерживающая доза, если ее вводить через каждые 40 часов (t_1/2 дигоксина), должна составлять 0,5 мг, а суточная поддерживающая доза (0,5*24) : 40 = 0,3 мг (практически одна таблетка, содержащая 0,25 мг).

Строфантин из ЖКТ практически не всасывается (5 %). Его вводят исключительно внутривенно. Белками плазмы адсорбируется слабо и действие его развивается через 7-10 минут, достигая максимума через 1,5-2 часа. Выделяется отчасти почками, но главным образом с желчью в кишечник. Поскольку выведенный в кишечник строфантин не всасывается, за сутки выделяется не менее 70 % введенной дозы и продолжительность действия составляет 16-18 часов. Строфантин кумулирует значительно слабее, чем гликозиды наперстянок.

Гликозиды адониса и желтушника, хорошо всасываются в ЖКТ. Действие их развивается через 40-100 минут, но продолжается 6-7 часов, т.к. эти гликозиды быстро метаболизируются в печени и выводятся почками.

СГ показаны для лечения различных форм сердечной недостаточности, т.е. такой формы патологии, когда из-за понижения силы сердечных сокращений понижается МОК. Различают две патогенетических формы сердечной недостаточности: от перегрузки – гипертрофированного сердца (понижается способность использовать энергию для сокращения) и от повреждения – миокардиального типа (понижается способность генерировать энергию). Так как СГ улучшают кальциевый механизм актомиозинового взаимодействия и утилизацию запасенной в форме АТФ энергии, то эффективны при «недостаточности от перегрузки». Но их можно использовать и при недостаточности от повреждения, поскольку они не истощают энергетических запасов миокарда.

Гликозиды, выпускаемые в инъекционной форме (строфантин, дигоксин), применяют, прежде всего, при острой левожелудочковой недостаточности, хотя возможно их назначение и при других формах. Пероральные формы (дигоксин и дигитоксин) используют исключительно при хронических формах сердечной недостаточности. Дигитоксин показан при хронической правожелудочковой недостаточности с выраженной тахикардией и отеками тела. Препараты адониса и желтушника, ввиду отсутствие кумуляции и невысокой кардиотонической активности, применяются амбулаторно для поддерживающего лечения сердечной недостаточности.

СГ, улучшая качество жизни при хронической сердечной недостаточности, не увеличивают продолжительности жизни больных. Поэтому при лечении этой формы патологии наряду с СГ, рекомендуется уменьшение нагрузки на сердца, с помощью мочегонных, ингибиторов ангиотензин-конвертирующего энзима и других средств, снижающих ОЦК, ОПС и САД.

Токсическое действие СГ проявляется нарушением ритма сердечных сокращений (атрио-вентрикулярная блокада, экстрасистолии, вплоть до мерцания желудочков, являющейся частой причиной смерти при передозировке этих средств). Сердечным аритмиям нередко предшествуют или сопутствуют тошнота и рвота (обусловлены возбуждением триггерной зоны рвотного центра), тахикардия, мышечная слабость, нарушение зрения. Для лечения аритмий, вызываемых токсическими дозами СГ, используют противоаритмические средства, особенно соли калия, хелаторы ионов кальция (трилон Б) и унитиол.