Производные пиримидин-2,4-диона
Компоненты НК. В организме существуют в виде N-гликозидов с сахаром рибозой и дезоксирибозой. Входят в состав ДНК и РНК, отвечают за передачу наследственной информации. Путем модификации этих природных соединений получили синтетические антиметаболиты, обладающие специфической активностью.
Метилурацил - Methyluracilum 6-метилурацил | Фторурацил - Phthoruracilum 5-фторурацил 2,4-диоксо-5-фтортетрагидропиримидин | ||
Фторафур - Phthorafurum N1-(2’-фуранидил)-фторурацил | Азидотимидин (Ретровир, Тимозид, Зидовудин) - Azidothymidinum 1-(3’-азидо-2’-дезоксирибозил)-тимидин | Цитарабин - Cytarabinum 4-амино-1-(b, D - арабинофурано-зил)-пиримидинон-2 | |
Физико-химические свойства: все препараты - белые кристаллические порошки, для фторафура допускается желтоватый оттенок. Растворимость в воде: самостоятельно растворяется только цитарабин; фторофур и фторурацил - только в виде натриевых солей (они и выпускаются в виде натриевых солей, а везде пишут в кислотной форме); метилурацил - растворяются только при длительном нагревании. Препараты имеют характерные УФ и ИК спектры. Для кислотных форм определяется температура плавления. В НД это показатель подлинности и чистоты.
Химические свойства:
1) Все производные (за исключением циторабина) содержат имидную группу Þ проявляют кислотные свойства. Для них возможна лактим-лактамная таутомерия, они растворяются в щелочах, а фторурацил и фторафур образуют устойчивые соли, в виде которых они и выпускаются.
2) Как кислоты - вступают во взаимодействие с солями тяжелых металлов (Со, Сu, Ag) - соли не имеют характерных окрасок и для установления подлинности не используются.
Взаимодействие с нитратом серебра - используется для К.О. фторурацила.
3) Характерные реакции разложения. При нагревании в щелочной среде образуется аммиак, который улавливается по лакмусу Þ подлинностьметилурацила и цитарабина (ГФ) - может так же использоваться и для остальных.
4) Все соединения, имеющие двойные связи, способны вступать в реакции SE Þ обесцвечивают бромную воду (кроме цитарабина).
Бром становится в свободное положение Þ подлинность метилурацила и К.О. фторафура методом броматометрии (в принципе все, кроме цитарабина, будут взаимодействовать с бромной водой).
5) Т.к. это имиды (по аналогии с барбитуратами), будет взаимодействовать с альдегидами с образованием окрашенных соединений Þ реакция используется при ТСХ - при опрыскивании пластинок специально подобранным раствором.
Специфические реакции:
МЕТИЛУРАЦИЛ.
Образование азокрасителя (+ м.б. фторурацил и фторофур). Растворяют в щелочи до слабощелочной среды, при этом образуется лактимная форма и при добавлении к этому раствору соли диазония, полученного из стрептоцида, образуется азокраситель - соль диазония по 5-му положению - установление подлинности метилурацила в мазях.
ФТОРУРАЦИЛ И ФТОРАФУР.
Реакция на фториды после минерализации - образуется F-. Фторурацил минерализуют методом сжигания в колбе с кислородом, поглощающая жидкость - раствор Н2О2, а фторид-ион определяется по реакции с родонитом железа (на фторурацил):
3F- + Fe(SCH)3 à FeF3 + 3SCN‑
красный желтый
Параллельно проводят контрольный опыт. Окраска испытуемого раствора д.б. слабее, чем контрольного опыта.
Во фторафуре фтор определяют по образованию HF.
Фторид-ион определяют: 1) с CaCl2 Þ 2F- + CaCl2 à CaF2¯ + 2Cl-.
2) с цирконий-ализариновым красителем:
ЦИТАРАБИН.
Отсутствуют кислотные свойства, зато имеется первичная NH2-группа Þ близка к ароматичной Þ проявляет основные свойства и растворяться будет в растворах кислот. Для установления подлинности цитарабина его спектр в УФ-области снимают в растворе HCl.
Т.к. в строении цитарабина содержится остаток сахара - определяют удельное вращение.
При нагревании со щелочью - выделяется аммиак.
К.О.: Классический способ для этой группы - кислотно-основное титрование в неводных средах. Растворитель - протофильный ДМФА. Титрант - раствор NaOH в смеси метанола и бензола. В ФС указывается только на метилурацил в субстанции. К.О. в ЛФ метилурацила определяется методом СФМ.
Фторурацил - метод косвенной нейтрализации. Растворяют в свежепрокипяченной и охлажденной воде при нагревании. Добавляют рассчитанное количество серебра нитрата Þ образуется серебряная соль:
Выделившуюся HNO3 оттитровывают раствором NaOH.
Для фторафура используется метод броматометрии - обратное титрование. Избыток брома Þ через KJ Þ J2, который оттитровывают тиосульфатом натрия.
Цитарабин - метод титрования в неводной среде; т.к. это основание, то растворитель используется протогенный - лед. CH3COOH. Т = HClO4. Для ЛФ используется спектральные методы.
Фармакологическое действие, ЛФ, хранение. Это антиметаболиты.
Метилурацил - стимулятор метаболических процессов, обладает ранозаживляющим действием, стимулирует лейкопоэз; обладает анаболическим действием. Выпускается в виде табл., в виде 10% мази, а также в виде коллагеновой губки «Метиракул». Хранится по списку Б (и все его ЛФ).
Фторурацил, Фторафур, Цитарабин - химиотерапевтические средства противоопухолевой терапии. Их действие - тормозит синтез НК. Особенности действия в связи со строением: фторафур является транспортной формой фторурацила, поэтому действует мягче и имеет меньше побочных эффектов. Выпускается фторурацил в виде 5% натриевой соли; фторафур - 4% раствор натриевой соли. Цитарабин выпускается в виде лиофилизированного порошка (стерильного), перед применением растворяется в асептических условиях в воде для инъекций. Хранятся фторурацил и фторафур по списку А, цитарабин - по списку Б. Все препараты токсичны, все влияют на кроветворение, поэтому при приеме контролируют картину крови.
Азидотимидин - все реакции предположительные. Выпускается в виде капсул, действие у него очень перспективно - противовирусный препарат, применяется при ВИЧ. Хранится по списку Б.
Дата добавления: 2016-11-28; просмотров: 4634;