Патогенез метаболического синдрома

Метаболический синдром (МС) - комплекс («кластер») взаимосвязанных нарушений обмена веществ, в первую очередь углеводного и липидного, в основе которых лежит периферическая инсулинорезистентность (снижение чувствительности к инсулину периферических тканей) и вызванная ею компенсаторная гиперинсулинемия(ГИ). Обменные нарушения приводят к развитию заболеваний, которые не только широко распространены, но и входят в число основных причин заболеваемости и смертности, т.е. имеют высокую медико-социальную значимость. К данным нозологическим формам относятся СД 2 типа, эссенциальная артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца(ИБС).В последние десятилетия распространенность МС быстро увеличивается. Это связано с отрицательными изменениями образа жизни значительной части населения Земного шара: снижение физической активности в сочетании с чрезмерным потреблением насыщенных жиров и рафинированных углеводов. Данные изменения приводят к прибавке веса, способствуют усугублению инсулинорезистентности (ИР).

Взаимосвязь между абдоминальным ожирением (АО), ГБ и СД 2 типа была замечена в первой половине ХХ века. В 1940-х годах в англоязычную литературу вошли термины «diabesity» («диабет» - «diabetes» + «ожирение» - «obesity») и «obitension» («ожирение» - «obesity»+ «гипертония» - «hypertension»). Началось изучение роли жировой ткани и особенностей ее топографии в развитии метаболических нарушений. В 1966 году J.Camus ввел термин «метаболический трисиндром» и предположил общие причины развития ГБ, СД 2 типа и подагры. Основоположником современной теории метаболического синдрома считается G. Reaven, который в 1988 году ввел термин «Метаболический синдром Х», дал его определение, перечислил основные компоненты синдрома, подчеркнув их единое происхождение.

Основными проявлениями метаболического синдрома являются:

1) Периферическая ИР/ компенсаторная гиперинсулинемия.

2) Нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) или СД 2 типа.

3) Висцеральный (абдоминальный) тип ожирения.

4) Артериальная гипертензия.

5) Атерогенная дислипидемия (ДЛП): повышение уровня триглицеридов (ТГ), снижение содержания холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

6) Протромботические нарушения.

7) Провоспалительные нарушения.

8) Гиперурикемия.

Сочетание таких компонентов метаболического синдрома, как ожирение, НТГ, гипертриглицеридемия (ГТГ) и АГ, в связи с их отрицательным влиянием на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, было названо N. Kaplan «смертельным квартетом».

Периферическая ИР - первичное, селективное, специфичное нарушение биологического действия инсулина, сопровождающееся снижением потребления глюкозы тканями (преимущественно скелетными мышцами) и приводящее к хронической компенсаторной гиперинсулинемии. Периферическая ИР у пациентов с МС связана в основном с пострецепторными дефектами, в частности с нарушением транслокации внутриклеточных транспортеров глюкозы (GLUT) к внутренней мембране клетки. Другими значимыми дефектами являются уменьшение активности рецепторной киназы, нарушение функции инсулинконтролируемых энзимов (гликогенсинтетазы и пируватдегидрогеназы). ИР мышечной ткани ассоциируется с изменениями в морфологии скелетной мускулатуры.

Для преодоления ИР в b-клетках ПЖЖ увеличивается синтез инсулина, т.е. гиперинсулинемия при МС носит компенсаторный характер и направлена на поддержание нормогликемии. Однако следствиями патологической ГИ являются атерогенная ДЛП, активация симпатической нервной системы (СНС), дисфункция эндотелия, повышение АД, протромботические нарушения, гиперурикемия.

Важную роль в прогрессировании метаболических нарушений играет ИР абдоминальной жировой ткани. Адипоциты данной локализации более подвержены липолизу, что связано с их особенностями: более крупными размерами, более развитой сетью капилляров на их поверхности, отток крови из которой происходит непосредственно в систему портальной вены. Особенности расположения гормональных рецепторов на поверхности интраабдоминальных адипоцитов – более высокая плотность b₃-адренорецепторов, рецепторов к глюкокртикоидам при меньшем количестве инсулиновых рецепторов - обуславливает повышенную чувствительность адипоцитов данной локализации к липолитической стимуляции катехоламинами при снижении эффекта к антилиполитическому действию инсулина.

Увеличение окисления липидов, активация липолиза приводит к высвобождению из жировых депо большого количества свободных жирных кислот (СЖК), поступающих по системе воротной вены непосредственно в печень. В печени СЖК связываются с инсулиновыми рецепторами гепатоцитов. Это затрудняет связывание инсулина с рецепторами, усиливает ИР печени, способствует развитию (усугублению) системной ГИ, обладающей неблагоприятными последствиями. Избыточное поступление в печень СЖК, усугубляя ИР, активирует глюконеогенез и способствует синтезу в печени атерогенных фракций липидов. Для ДЛП на фоне МС типичны ГТГ, повышение ЛПОНП при понижении ХС ЛПВП, а также повышение ОХС и ХС ЛПНП. Снижение стимулирующего влияния инсулина на липопротеинлипазу (фермент, расщепляющий ЛПОНП с образованием ЛПВП) приводит к усилению синтеза и снижению элиминации ЛПОНП. Установлено, что повышение холестерина ЛПНП или снижение холестерина ЛПВП на 1% ведет к повышению ИБС в популяции в среднем на 2%.

Развитие абдоминального ожирения усугубляет ИР и ГИ. Повышение уровня инсулина в крови стимулирует аппетит, что, при отсутствии соблюдения диеты, способствует прибавке веса и дальнейшему усилению ИР - замыкается порочный круг патогенеза. Наличие абдоминального ожирения ассоциируется с повышенной заболеваемостью и смертностью от ССЗ.

Наличие метаболических нарушений способствует повышению АД. Выделяются следующие механизмы воздействия ИР/ГИ на развитие АГ:

1) Активация симпатического отдела вегетативной нервной системы.

2) Увеличение почечной реабсорбции натрия и воды и «стертость» натрийуретического эффекта на объемно-солевую нагрузку.

3) Стимуляция факторов клеточного роста (миокард, стенка сосудов).

4) Нарушение трансмембранных ионообменных механизмов, повышение активности Na-K-АТФазы и увеличение содержания ионов Na и Ca в сосудистой стенке.

5) Нарушение эндотелий-зависимой вазорелаксации.

Последовательность событий, ведущих от ИР/ГИ к нарушениям углеводного обмена, такова: до тех пор, пока b-клетки ПЖЖ вырабатывают инсулин в количествах, достаточных для преодоления ИР периферических тканей, сохраняется нормогликемия. Со временем у части лиц с МС нарушается баланс между чувствительностью к инсулину и инсулиновой секрецией. Секреторная дисфункция β-клеток ПЖЖ проявляется сначала в снижении и последующей утрате ранней (первой) фазы инсулиновой секреции.

Выделяются генетические и внешнесредовые (негенетические) факторы патогенеза СД 2 типа. Генетическая основа заболевания не вызывает сомнений. Риск СД 2 типа составляет 50% в случае болезни отца, 35% - матери, 80% - при болезни обоих родителей, 40% - близких родственников. Если СД 2 типа выявлен у одного однояйцевого близнеца, то для второго риск составляет 95%. В целом наличие СД 2 типа у близких родственников увеличивает риск манифестации заболевания в 2-6 раз. Генетические факторы патогенеза могут быть подразделены на 2 группы:

1) вызывающие ИР, либо ожирение (приводящее к ИР);

2) ведущие к снижению секреторной активности b-клеток ПЖЖ, либо к их нечувствительности гипергликемии.

К внешнесредовым (негенетическим) факторам риска относятся:

- Пожилой возраст.

- Малоподвижный образ жизни

- Ожирение, особенно абдоминального типа. При I степени ожирения риск развития СД 2 типа увеличивается в 2-3 раза, при II степени - в 5 раз, при III степени - более чем в 10 раз.

- Этническая принадлежность.

- Артериальная гипертензия.

- Нерациональное питание (высокое потребление рафинированных углеводов, жиров и низкое содержание клетчатки).

Нормальный уровень гликемии (3,3-5,5 ммоль/л натощак, до 7,0-7,5 ммоль/л после приема пищи) поддерживается точным соответствием между двумя процессами:

1) поступление в кровь глюкозы как с углеводсодержащими продуктами, так и в результате продукции глюкозы печенью (процессы гликогенолиза и глюконеогенеза);

2) утилизация глюкозы периферическими тканями (скелетными мышцами, жировой тканью) с образованием энергии.

На фоне ИР увеличиваются потребности организма в инсулине, что обеспечивает поддержание нормогликемии. При развитии нарушений углеводного обмена дальнейшего увеличения выработки инсулина не происходит даже при усилении ИР (что типично в случае продолжающейся прибавки в весе). Это приводит к постепенному развитию гипергликемии в рамках синдрома относительной инсулиновой недостаточности.

В развитии нарушений гомеостаза глюкозы при СД 2 типа можно выделить 3 основных уровня: скелетная мускулатура, печень, ПЖЖ.

1) В скелетной мускулатуре ИР нарушает утилизацию глюкозы. Типично нарушение транслокации внутриклеточных транспортеров глюкозы (GLUT) к внутренним поверхностям клеточных мембран. Возможно аномальное функционирование ключевых внутриклеточных ферментов (гликогенсинтетазы и пируватдегидрогеназы).

2) ИР гепатоцитов приводит к неконтролируемой продукции глюкозы печенью и гипергликемии натощак.

3) В ПЖЖ развивается секреторная дисфункция b-клеток. Сначала нарушается 1-я (ранняя) фаза инсулиновой секреции, которую обусловливает опорожнение везикул с синтезированным ранее инсулином. Сначала возникает снижение, затем - утрата ранней фазы (пика) инсулиновой секреции. При этом 2-я (медленная) фаза инсулиновой секреции осуществляется в ответ на гипергликемию постоянно, в тоническом режиме, но обычно не приводит к нормализации гликемии. В последующем снижается также и 2-я фаза, что закономерно приводит к нарастанию гликемии. Гипергликемия сама по себе вызывает развитие феномена «глюкозотоксичности»: на фоне хронической гипергликемии возникают структурные повреждения b-клеток, вызывающие дальнейшее снижение синтеза и секреции инсулина и нарастание гипергликемии, что замыкает порочный круг патогенеза.