Глава 18. Первичные иммунодефициты

А. Кнутсен, Т. Фишер

Устойчивость к инфекциям обусловлена целым рядом защитных механизмов. Первая линия защиты представлена механическими барьерами кожи и слизистых. Барьерную функцию слизистых дополняет функционирование мерцательного эпителия, защитные свойства слизи, лизоцима, лактоферрина и интерферонов. В удалении микробов, проникших через кожу и слизистые, участвуют комплемент, нейтрофилы и макрофаги, которые представляют собой вторую линию защиты организма от чужеродного. Помимо перечисленных выше неспецифических факторов защиты в развитии устойчивости к инфекции участвуют антитела и T-лимфоциты.

Беспричинные рецидивирующие инфекции — самое распространенное проявление иммунодефицитов. Они встречаются как у детей, так и у взрослых, могут быть первичными (чаще врожденными) и вторичными. Вторичные иммунодефициты наблюдаются при злокачественных новообразованиях, в том числе гемобластозах, вирусных инфекциях, например ВИЧ-инфекции или инфекции, вызванной вирусом Эпштейна—Барр, иммуносупрессивной терапии, старении, истощении, потере иммуноглобулинов, например при нефротическом синдроме или экссудативной энтеропатии. Ведущей причиной вторичного иммунодефицита на сегодняшний день является ВИЧ-инфекция. Она проявляется хроническими инфекциями, в том числе вызванными условно-патогенными микроорганизмами, и злокачественными новообразованиями, прежде всего лимфомами и саркомой Капоши (см. гл. 19, п. I.Б). Важную роль в обследовании больных с рецидивирующими инфекциями играет оценка иммунного статуса. Следует помнить, что причиной частых инфекций бывает не только иммунодефицит (см. табл. 18.1). Так, у детей при рецидивирующих инфекциях верхних дыхательных путей следует исключать аллергический ринит и бронхиальную астму. Частые инфекции характерны также для муковисцидоза и первичной цилиарной дискинезии, поэтому обследование больных, страдающих рецидивирующими инфекциями, не должно ограничиваться оценкой иммунного статуса.

I. Классификация первичных иммунодефицитов.В основу современной классификации первичных иммунодефицитов положено преимущественное поражение того или иного звена иммунитета. Согласно этой классификации, первичные иммунодефициты делятся на 5 групп.

А. Недостаточность гуморального иммунитетасоставляет 50—60% всех первичных иммунодефицитов и проявляется нарушением продукции антител. В эту группу входят изолированный дефицит IgA (распространенность — 1:500), изолированный дефицит иммуноглобулинов других классов, дефицит иммуноглобулинов нескольких классов. Возможна недостаточность гуморального иммунитета при нормальной концентрации иммуноглобулинов. Это обусловлено снижением уровня антител к определенной группе антигенов, например к углеводным антигенам бактериальной стенки.

Б. Недостаточность клеточного иммунитетасоставляет 5—10% всех первичных иммунодефицитов и проявляется нарушением пролиферации и дифференцировки T-лимфоцитов. Первичное нарушение клеточного иммунитета в большинстве случаев сопровождается вторичным нарушением синтеза антител.

В. Комбинированная недостаточность гуморального и клеточного иммунитетасоставляет 20—25% всех первичных иммунодефицитов. В эту группу входят заболевания, обусловленные первичным нарушением пролиферации и дифференцировки B- и T-лимфоцитов. Характерны снижение числа T-лимфоцитов и уровня иммуноглобулинов в крови, которое наиболее выражено при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Комбинированной недостаточности гуморального и клеточного иммунитета часто сопутствуют другие врожденные заболевания, например тромбоцитопения при синдроме Вискотта—Олдрича или врожденные пороки сердца и гипокальциемия при синдроме Ди Джорджи.

Г. Недостаточность фагоцитовсоставляет 10—15% всех первичных иммунодефицитов. Недостаточность фагоцитов обусловлена нарушением пролиферации, дифференцировки, хемотаксиса нейтрофилов и макрофагов и собственно процесса фагоцитоза. Недостаточность фагоцитов часто сопровождается тяжелыми инфекциями.

Д. Недостаточность комплементасоставляет не более 2% всех первичных иммунодефицитов, проявляется нарушением опсонизации, фагоцитоза и разрушения микроорганизмов и сопровождается тяжелыми инфекциями, вплоть до сепсиса. Недостаточность комплемента часто наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, например СКВ.

II. Диагностика.Собирают анамнез и проводят физикальное исследование. Это позволяет предположить, какое звено иммунитета преимущественно поражено, и запланировать лабораторные исследования. Физикальное исследование очень важно для оценки эффективности лечения иммунодефицитов. Этиология большинства иммунодефицитов неизвестна. Первичные иммунодефициты обычно врожденные и проявляются на первом году жизни. Основные клинические проявления первичных иммунодефицитов приведены в табл. 18.2.

А. Анамнез

1. Рецидивирующие инфекции дыхательных путей — типичное проявление иммунодефицитов. Наиболее распространенные возбудители — Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Neisseria spp., Pseudomonas aeruginosa, а также некоторые анаэробные бактерии. В младшем детском возрасте частые инфекции верхних дыхательных путей (до 6—10 раз в год) могут наблюдаться и в отсутствие иммунодефицита, например у детей, страдающих аллергическими заболеваниями дыхательных путей, посещающих дошкольные учреждения или имеющих старших братьев и сестер, посещающих школу. Ниже приведены особенности инфекций дыхательных путей при иммунодефицитах.

а.Хроническое течение, осложнения, например хронический гнойный средний отит, мастоидит, бронхоэктазы, пневмония, менингит, сепсис.

б.Затяжной характер обострений, неэффективность лечения.

в.Тяжелое течение бактериальных инфекций. Любой рецидив тяжелой инфекции требует тщательного обследования для исключения иммунодефицита. Рецидивирующие тяжелые инфекции, вызванные Neisseria spp., свидетельствуют о недостаточности компонентов комплемента, участвующих в формировании мембраноатакующего комплекса (см. гл. 1, п. IV.Г.3).

г.Инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами (Pneumocystis carinii, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Serratia marcescens), характерны для недостаточности клеточного иммунитета и фагоцитоза.

2. Атопические заболевания в анамнезе(в том числе семейном) нехарактерны для иммунодефицитов. Следует учитывать, что проявления атопических заболеваний могут быть схожи с проявлениями иммунодефицита. Сравнительная характеристика иммунодефицитов и атопических заболеваний приведена в табл. 18.3.

3. Задержка развития. При иммунодефицитах часто наблюдается задержка развития, однако ее отсутствие не исключает иммунодефицит. Задержка развития наиболее характерна для детей с недостаточностью клеточного иммунитета, особенно сопровождающейся хронической диареей. Другие причины задержки развития при иммунодефицитах — хронические инфекции.

4. Хроническая диарея, частая рвота и синдром нарушенного всасываниявозможны при любом иммунодефиците и обычно обусловлены инфекциями, вызванными Giardia lamblia, Cryptosporidium spp., Helicobacter pylori, энтеропатогенными штаммами Escherichia coli или вирусами, например ротавирусами или цитомегаловирусом. Исключают другие причины желудочно-кишечных нарушений — дефицит дисахаридаз, целиакию, лимфому ЖКТ.

5.Необходимы подробные сведения о перенесенных заболеваниях, проводимом ранее лечении, половой жизни, употреблении наркотиков. Особенное внимание уделяют следующему.

а. Болезни материво время беременности. Вторичные иммунодефициты вызывают ВИЧ и вирус краснухи: ВИЧ вызывает недостаточность гуморального и клеточного, а вирус краснухи — гуморального иммунитета.

б. Гестационный возраст и вес при рождении.У недоношенных, гестационный возраст которых составляет менее 30—32 нед, из-за недостатка материнских IgG, поступивших через плаценту, отмечается гипогаммаглобулинемия. Грудные дети с малым весом при рождении более восприимчивы к инфекции.

в. Осложнения переливания компонентов крови. Переливание компонентов крови повышает риск инфицирования ВИЧ, а при недостаточности клеточного иммунитета может вызвать реакцию «трансплантат против хозяина». Риск ВИЧ-инфекции особенно высок у больных, которым переливали компоненты крови в период с 1978 по 1985 г.

г. Вакцинацияживыми вирусными вакцинами может вызывать инфекционные осложнения у больных с недостаточностью клеточного иммунитета.

д. Антимикробная терапия.Необходимо выяснить, как часто проводилась антимикробная терапия и какова была ее эффективность, назначались ли больному нормальные или специфические иммуноглобулины.

е. Хирургические вмешательства.При рецидивирующих инфекциях дыхательных путей часто проводится хирургическое лечение: тонзиллэктомия, аденотомия, дренирование придаточных пазух носа. Ретроспективный анализ результатов гистологического исследования небных и глоточных миндалин позволяет выявить патологические изменения, характерные для иммунодефицитов, например отсутствие центров размножения или плазматических клеток.

ж. Нарушения сексуальной ориентации, заболевания, передающиеся половым путем, изнасилование, наркомания повышают риск ВИЧ-инфекции, которая может протекать подобно первичному иммунодефициту (см. гл. 19, п. I.В).

6. Семейный анамнез.Тип наследования первичных иммунодефицитов приведен в табл. 18.4. Большинство первичных иммунодефицитов наследуются аутосомно-рецессивно или сцепленно с X-хромосомой. При сборе семейного анамнеза желательно выяснить, не было ли в семье близкородственных браков, и провести генеалогическое исследование. Основное внимание уделяют следующим сведениям.

а.Случаи смерти в грудном возрасте, рецидивирующие и хронические инфекции, гемобластозы, аутоиммунные заболевания у близких и дальних родственников.

б.Аллергические заболевания и муковисцидоз у членов семьи свидетельствуют о том, что рецидивирующие инфекции у ребенка скорее всего не связаны с первичным иммунодефицитом.

7. Расовая принадлежность.Некоторые заболевания, например серповидноклеточная анемия, особенно распространены среди представителей определенной расы. Выявление этих заболеваний у членов семьи также позволяет предположить, что частые инфекции у ребенка не связаны с иммунодефицитом.

Б. Физикальное исследование.Для больных с тяжелым иммунодефицитом характерны бледность, вялость, раздражительность, похудание. При нормальном развитии и уровне физической активности ребенка диагноз иммунодефицита маловероятен. Симптомы, характерные для отдельных иммунодефицитов, приведены в табл. 18.5. При физикальном исследовании обращают внимание на следующее.

1. Рост и вес ребенка. У детей с недостаточностью клеточного иммунитета часто отмечается задержка развития, поскольку у них часто наблюдается хроническая диарея. Большинство детей с недостаточностью гуморального иммунитета развиваются нормально. Динамика физического развития ребенка служит показателем эффективности лечения иммунодефицита.

2. Лимфатическая система.При недостаточности гуморального и клеточного иммунитета небные и глоточные миндалины и периферические лимфоузлы уменьшены или отсутствуют. Однако при некоторых иммунодефицитах, например болезни Леттерера—Сиве, синдроме гиперпродукции IgM, общей вариабельной гипогаммаглобулинемии, синдроме Оменна, иммунодефиците, обусловленном реакцией «трансплантат против хозяина», наблюдаются увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия.

3. Кандидоз кожи и слизистых.У детей с недостаточностью клеточного иммунитета (синдром Ди Джорджи, синдром Вискотта—Олдрича, тяжелый комбинированный иммунодефицит), в отличие от здоровых грудных детей, кандидоз рта характеризуется тяжелым и длительным течением. Для кандидоза, протекающего на фоне иммунодефицита, характерно следующее: 1) отсутствие предрасполагающих факторов (лечение антибиотиками или кортикостероидами, заражение при кормлении грудью); 2) затяжное течение; 3) неэффективность лечения; 4) рецидивирующее течение; 5) кандидоз пищевода; 6) стойкое поражение кожи.

4. Заболевания уха и носа. Часто наблюдаются хронический гнойный средний отит, сопровождающийся перфорацией и рубцовыми изменениями барабанной перепонки, выделением гноя из уха, хронические синуситы и ринит.

5.Симптом барабанных палочек, увеличение переднезаднего размера грудной клетки и постоянные хрипы наблюдаются при лимфоцитарном интерстициальном пневмоните у ВИЧ-инфицированных детей. Эти симптомы отмечаются также при хроническом бронхите и бронхоэктазах.

6.При недостаточности фагоцитов часто наблюдается пародонтит.

7. Изъязвление кожи и слизистых.Иммунодефициты, особенно тяжелая недостаточность клеточного иммунитета, часто сопровождаются изъязвлением языка, слизистой рта и кожи вокруг заднего прохода.

8. Гнойные инфекции кожи и подкожной клетчаткихарактерны для недостаточности фагоцитов. При нарушении адгезии лейкоцитов и синдроме гиперпродукции IgE возможны хронические абсцессы. Среди других кожных проявлений иммунодефицитов можно отметить следующие.

а.Сыпь, напоминающая себорейный дерматит, — при тяжелом комбинированном иммунодефиците, болезни Леттерера—Сиве, синдроме Оменна и реакции «трансплантат против хозяина».

б.Диффузный нейродермит — при тяжелом комбинированном иммунодефиците, синдроме Вискотта—Олдрича, синдроме гиперпродукции IgE и гипогаммаглобулинемии.

в.Поражение кожи, напоминающее таковое при красной волчанке, — при недостаточности компонентов комплемента C1q, C1r, C4, C2, C5, C6, C7 и C8, изолированном дефиците IgA и общей вариабельной гипогаммаглобулинемии.

г.Дерматомиозит — при X-сцепленной агаммаглобулинемии и иногда при дефиците C2. К развитию дерматомиозита при X-сцепленной агаммаглобулинемии, по-видимому, приводит инфекция, вызванная вирусами ECHO.

9. Вирусные энцефалиты сопровождаются выраженными неврологическими нарушениями, задержкой физического и психического развития и могут привести к смерти. Особенно часто они развиваются при недостаточности клеточного иммунитета и тяжелом комбинированном иммунодефиците. При X-сцепленной агаммаглобулинемии наблюдается энцефаломиелит, вызванный вирусами ECHO.

10. Артрит и артралгия часто сопутствуют недостаточности гуморального иммунитета.

11.При иммунодефицитах возможен хронический конъюнктивит, вызванный Haemophilus influenzae.

12. Позднее отпадение пуповины наблюдается при нарушении адгезии лейкоцитов. Оно обусловлено дефицитом молекул клеточной адгезии CD11/CD18 на поверхности лейкоцитов и проявляется снижением их фагоцитарной активности.

III. Основные лабораторные исследования.Тяжелые иммунодефициты можно выявить с помощью простых лабораторных исследований. Если данные анамнеза и физикального исследования указывают на иммунодефицит, они позволяют подтвердить диагноз. Если диагноз остается неясным, проводят дополнительные исследования (см. гл. 18, п. IV). Лабораторные исследования, применяемые для диагностики иммунодефицитов, перечислены в табл. 18.6 и гл. 20.

А. Общий анализ крови позволяет выявить анемию, лейкопению или тромбоцитопению. Общее число нейтрофилов в норме должно быть не менее 1800 мкл^–1, лимфоцитов — 1000 мкл^–1, у детей младше 2 лет число лимфоцитов в норме должно быть не менее 2800 мкл^–1. Поскольку T-лимфоциты составляют около 75% всех лимфоцитов крови, лимфопения почти всегда свидетельствует о снижении числа T-лимфоцитов. Нейтропения и лимфопения могут быть вторичными, например при инфекциях, аутоиммунных заболеваниях, применении некоторых лекарственных средств, особенно иммунодепрессантов. При выявлении нейтропении или лимфопении общий анализ крови повторяют. У больных с недостаточностью клеточного иммунитета часто наблюдается эозинофилия. Нарушение адгезии лейкоцитов сопровождается стойким лейкоцитозом. Для синдрома Вискотта—Олдрича характерно уменьшение числа и размера тромбоцитов. При некоторых иммунодефицитах, например синдроме гиперпродукции IgM и тяжелом комбинированном иммунодефиците, наблюдается аутоиммунная тромбоцитопения.

Б. Количественное определение IgG, IgM и IgA проводят методами простой радиальной иммунодиффузии и нефелометрии. Результаты оценивают с учетом возрастных норм (см. приложение V). Нормальным считается уровень иммуноглобулинов, находящийся в пределах 2 стандартных отклонений от среднего значения для данного возраста. При снижении уровня иммуноглобулинов более чем на 2 стандартных отклонения от возрастной нормы ставят диагноз гипогаммаглобулинемии.

В.Определение общего уровня IgE в сывороткес помощью РИА или твердофазного ИФА позволяет отличить аллергическое заболевание от иммунодефицита. Однако уровень IgE может быть повышен и при иммунодефицитах, особенно при недостаточности клеточного иммунитета. Значительное повышение уровня IgE характерно для гельминтозов и аллергического бронхолегочного аспергиллеза. При оценке полученных результатов учитывают метод определения общего уровня IgE и возраст больного (см. приложение IV).

Г.Определение изогемагглютининов позволяет оценить уровень IgM в сыворотке. Это простое исследование проводится почти во всех клинических лабораториях. В норме у большинства детей старше 6 мес титр антител к эритроцитарному антигену A превышает 1:8, к антигену B — 1:4 (исключение составляют лица с группой крови AB). У детей старше 18 мес титр антител к эритроцитарному антигену A обычно превышает 1:16, к антигену B — 1:8. Оценка результатов исследования затруднена, если в течение месяца до исследования назначались иммуноглобулины. У детей младше 6 мес в сыворотке обычно присутствуют материнские антитела к эритроцитарным антигенам, относящиеся к IgG, что также затрудняет оценку результатов.

Д.У детей обязательно определяют уровень хлора в поте и оценивают экзокринную функцию поджелудочной железы. Это особенно необходимо при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей, синдроме нарушенного всасывания и задержке развития. В норме уровень хлора в поте не превышает 60 мэкв/л. Поскольку у детей сложно получить содержимое двенадцатиперстной кишки, экзокринную функцию поджелудочной железы у них ориентировочно оценивают по уровню каротина в сыворотке: при недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы он снижен. В спорных случаях для выявления генетических дефектов, которые встречаются у 70—75% больных муковисцидозом, проводят анализ ДНК.

Е.При хронических инфекциях определяют СОЭ и проводят микроскопию и посев для выявления возбудителей. При необходимости проводят рентгенологическое исследование. При рентгенографии черепа в боковой проекции можно выявить уменьшение небных и глоточных миндалин, характерное для гипогаммаглобулинемии. Обнаружение тимуса на рентгенограммах грудной клетки у новорожденных ставит под сомнение диагноз тяжелой недостаточности клеточного иммунитета. Следует помнить, что уменьшение тимуса возможно при тяжелых заболеваниях, поэтому не может служить патогномоничным признаком первичных иммунодефицитов.

Ж.Оценку клеточного иммунитета проводят с помощью кожных проб, основанных на аллергических реакциях замедленного типа. Антигены для проведения проб подбирают на основании данных анамнеза. Положительная реакция позволяет исключить тяжелую недостаточность клеточного иммунитета, отрицательная же неинформативна, если отсутствуют анамнестические сведения о контакте с антигенами, использованными для постановки проб. Примерно у 85% здоровых взрослых реакция с одним или несколькими антигенами положительна (диаметр волдыря превышает 5 мм). У детей положительные реакции с теми же антигенами наблюдается реже, чем у взрослых, с возрастом частота положительных реакций возрастает. У детей младше 2 лет для кожных проб используют антигены Candida albicans и столбнячный анатоксин. Положительная реакция на антигены Candida albicans наблюдается примерно у 30% грудных детей, не страдающих иммунодефицитом. Как уже отмечалось, кандидоз у грудных детей с недостаточностью клеточного иммунитета наблюдается чаще, чем у здоровых детей того же возраста, однако кожные пробы с антигенами Candida albicans у них обычно отрицательны. Положительная кожная проба со столбнячным анатоксином после 2-й иммунизации АДС наблюдается у 67% здоровых детей, после 3-й — у 97%. Положительная реакция при проведении кожных проб позволяет исключить тяжелую недостаточность клеточного иммунитета, тогда как отрицательная реакция не имеет диагностического значения. Дозы антигенов для проведения кожных проб приведены в табл. 18.7. При проведении этого исследования необходимо соблюдать следующие правила.

1.Следует удостовериться в активности антигена, для чего кожную пробу нужно сначала провести у здорового человека, чувствительного к нему.

2.Следует учитывать, что при проведении проб на фоне иммуносупрессивной терапии возможны ложноотрицательные результаты.

3.Следует выяснить, контактировал ли больной в прошлом с антигенами, используемыми при постановке проб, и если да, не было ли при этом местных или системных реакций. При тяжелых реакциях в анамнезе кожные пробы с данным антигеном не проводят или проводят с менее концентрированным антигеном.

4.Кожные пробы проводят следующим образом.

а.Для каждой инъекции используют отдельный стерильный туберкулиновый шприц объемом 1 мл и иглу 27 G длиной 13 мм.

б.В шприц набирают 0,1 мл раствора антигена, удаляют пузырьки воздуха.

в.Антиген вводят внутрикожно в предплечье или спину.

г.Сразу после введения антигена в месте инъекции должен появиться волдырь диаметром 5—10 мм. Если волдырь не появился, инъекция сделана не внутрикожно, а п/к. В этом случае антиген вводят повторно в другой участок кожи.

д.Место инъекции обводят, например шариковой ручкой.

е.Результаты оценивают через 24 и 48 ч. Если через 24 ч результат пробы отрицателен, можно вводить более концентрированный раствор антигена.

ж.Для проведения кожных проб обычно используется коммерческий набор Мультитест CMI, состоящий из 7 антигенов: Candida albicans, Trichophyton spp., Proteus spp., столбнячного анатоксина, дифтерийного анатоксина, стрептокиназы и очищенного туберкулина. Следует отметить, что оценка результатов исследования с применением этого набора часто бывает затруднена, поскольку при положительной реакции волдырь может быть небольшим (чуть более 2 мм).

З.Исследование комплемента не относится к основным лабораторным исследованиям. Однако если в семейном анамнезе есть указания на недостаточность комплемента и аутоиммунные заболевания или клиническая картина заставляет предполагать недостаточность комплемента, это исследование проводят как можно раньше.

1.Гемолитическая активность комплемента позволяет оценить функциональную активность компонентов классического пути его активации (C1—C9). Нормальная гемолитическая активность комплемента не исключает недостаточность его отдельных компонентов или нарушение альтернативного пути активации.

2.Содержание C3 и C4 в сыворотке определяют методом радиальной иммунодиффузии. Следует подчеркнуть, что этот метод не позволяет оценить функциональную активность этих компонентов комплемента.

3.Наиболее информативно при диагностике недостаточности комплемента одновременное определение гемолитической активности комплемента и уровней C3 и C4.

а.Одновременное снижение уровней C3 и C4 и гемолитической активности комплемента свидетельствует об активации комплемента по классическому пути, например вирусами при остром вирусном гепатите или иммунными комплексами.

б.Нормальный уровень C3 при низком уровне C4 и сниженной гемолитической активности комплемента указывает на недостаточность C4. Это наблюдается при наследственном отеке Квинке, малярии, у некоторых больных СКВ.

в.Нормальный уровень C4 при низком уровне C3 и сниженной гемолитической активности комплемента наблюдается при врожденной недостаточности C3, недостаточности ингибитора C3b и активации комплемента по альтернативному пути, например эндотоксинами грамотрицательных бактерий. Уровень C3 также снижен у новорожденных, при обширных ожогах и истощении.

г.Нормальное содержание C3 и C4 при сниженной гемолитической активности комплемента указывает на недостаточность других компонентов комплемента. В этом случае показаны дополнительные лабораторные исследования.

IV. Дополнительные лабораторные исследования. Если результаты основных лабораторных исследований не позволили поставить или подтвердить диагноз, проводят более сложные лабораторные исследования (см. гл. 20). Поскольку нарушение разных звеньев иммунитета нередко наблюдается одновременно, при выявлении патологии показано полное исследование иммунной системы. Его обычно проводят в специализированных лабораториях. До постановки диагноза лечение не начинают.