ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Фармакологические эффекты – изменений функций органов и систем организма, вызываемые лекарственными веществами. К фармакологическим эффектам лекарственных веществ относятся, например, повышение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления, повышение порога болевой чувствительности, снижение температуры тела, увеличение продолжительности сна, устранение бреда и галлюцинаций и т. п. Каждое вещество, как правило, вызывает ряд определенных, характерных для него фармакологических эффектов. При этом одни фармакологические эффекты лекарственного вещества являются полезными – благодаря им лекарственные вещества применяют в медицинской практике (основные эффекты), а другие не используются и, более того, являются нежелательными (побочные эффекты).

Для многих веществ известны места их преимущественного действия в организме – т. е. локализация действия. Одни вещества преимущественно действуют на определенные структуры головного мозга (противопаркинсонические, антипсихотические средства), другие в основном действуют на сердце (сердечные гликозиды).

Благодаря современным методическим приемам, можно определить локализацию действия веществ не только на системном и органном, но и на клеточном и молекулярном уровнях. Например, сердечные гликозиды действуют на сердце (органный уровень), на кардиомиоциты (клеточный уровень), на Na⁺,К⁺-АТФазу мембран кардиомиоцитов (молекулярный уровень).

Одни и те же фармакологические эффекты могут быть вызваны различными способами. Так, есть вещества, которые вызывают снижение артериального давления, уменьшая синтез ангиотензина II (ингибиторы АПФ), или блокируя поступление Са²⁺ в гладкомышечные клетки (блокаторы потенциалзависимых кальциевых каналов) или уменьшая выделение норадреналина из окончаний симпатических нервов (симпатолитики). Способы, с помощью которых лекарственные вещества вызывают фармакологические эффекты, определяются как механизмы действия.

Фармакологические эффекты большинства лекарственных веществ вызываются их действием на определенные молекулярные субстраты, так называемые "мишени".

К основным молекулярным "мишеням" для лекарственных веществ относятся рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы.

Р Е Ц Е П Т О Р Ы

А. Свойства и виды рецепторов.

Взаимодействие рецепторов с ферментами

И ионными каналами

Рецепторы представляют собой функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном это белковые молекулы – липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины и др.). При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь биохимических реакций, приводящая к развитию определенных фармакологических эффектов. Рецетпоры служат мишенями для эндогенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов, других эндогенных биологически активных веществ), но могут взаимодействовать и с экзогенными биологически активными веществами, в том числе с лекарственными препаратами. Рецепторы взаимодействуют только с определенными веществами (имеющими определенную химическую структуру и пространственную ориентацию), т. е. обладают избирательностью, поэтому их называют специфическими рецепторами.

Мембранные рецепторы. В мембранных рецепторах выделяют внеклеточный и внутриклеточный домены. На внеклеточном домене имеются места для связывания лигандов (веществ, взаимодействующих с рецепторами). Внутриклеточные домены взаимодействуют с эффекторными белками (ферментами или ионными каналами) или сами обладают ферментативной активностью.

Известны три вида мембранных рецепторов:

1. Рецепторы, непосредственно связанные с ферментами. Поскольку внутриклеточный домен этих рецепторов проявляет ферментативную активность, их называют также рецепторами - ферментами, или каталитическими рецепторами. Большинство рецепторов этой группы обладает тирозинкиназной активностью. При связывании рецептора с веществом происходит активация тирозинкиназы, которая форсфорилирует внутриклеточные белки и таким образом изменяет их активнось. К этим рецепторам относят рецепторы для инсулина, некоторых факторов роста и цитокинов. Известны рецепторы, непосредственно связанные с гуанилатциклазой (при воздействии на них предсердного натрийуретического фактора, происходит активация гуанилатциклазы, и в клетках увеличивается содержание циклического гуанозинмонофосфата).

2. Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами, состоят из нескольких субъединиц, которые пронизывают клеточную мембрану и формируют ионный канал. При связывании вещества с внеклеточным доменом рецептора ионные каналы открываются, в результате изменяется проницаемость клеточных мембран для различных ионов. К таким рецепторам относят Н-холинорецепторы, рецепторы к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), относящиеся к подтипу А, глициновые рецепторы, глутаматные рецепторы.

- Н-холинорецептор состоит из пяти субъединиц, пронизывающих клеточную мембрану. При связывании двух молекул ацетилхолина с бвумя a-субъединицами рецептора открывается натриевый канал и ионы натрия поступают в клетку, вызывая деполяризаию клеточной мембраны (в скелетных мышцах это приводит к мышечному сокращению).

- ГАМК_А-рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. При взаимодействии рецепторов с ГАМК хлорные каналы открываются и ионы хлора поступают в клетку, вызывая гиперполяризацию клеточной мембраны (это приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС). Таким же образом функционируют глициновые рецепторы.

3. Рецепторы, взаимодействующие с G-белками. Эти рецепторы взаимодействуют с ферментами и ионными каналами клеток через белки-посредники [G-белки – гуанозинтрифосфат (GTP)-связывающие белки].

Хорошо изучено взаимодействие G-белков с аденилатциклазой и фосфолипазой С.

При стимуляции b₁-адренорецепторов повышается активность аденилатциклазы и увеличивается содержание цАМФ в кардиомиоцитах. В результате активируется протеинкиназа, которая фосфорилирует кальциевые каналы мембран кардиомиоцитов. Через эти каналы ионы кальция поступают в клетку. Вход Са²⁺ в клетку увеличивается, что приводит к повышению автоматизма синусового узла и увеличению частоты сердечных сокращений. Внутриклеточные эффекты противоположной направленности развиваются при стимуляции М₂-холинорецепторов кардиомиоцитов, в результате происходит снижение автоматизма синусового узла и частоты сердечных сокращений.

К рецепторам, взаимодействующим с G-белками, относят также дофаминовые рецепторы, некоторые подтипы серотониновых (5-НТ) рецепторов, опиоидные рецепторы, гистаминовые рецепторы, рецепторы для большинства пептидных гормонов и др.

Внутриклеточные рецепторы представляют собой растворимые цитозольные или ядерные белки, которые опосредуют регулирующее действие веществ на транскрипцию ДНК. Лигандами внутриклеточных рецепторов являются липофильные вещества (стероидные и тиреоидные гормоны, витамины А, Д).

Аффинитет (от лат. affinis – родственный) – способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса "вещество – рецептор". Кроме того, термин "аффинитет" используют для характеристики прочности связывания вещества с рецептором (т. е. продолжительности существования комплекса "вещество – рецептор"). Количественной мерой аффинитета как прочности связывания вещества с рецептором является константа диссоциации (К_d).

Константа диссоциации равна концентрации вещества, при которой половина рецепторов в данной системе связана с веществом. Выражается этот показатель в молях/л.