Патогенетически-симптоматическая терапия
Медикаментозная терапия. Верошпирон — 150-200 мг в сутки, до 20—30 дней. Этот препарат показан потому, что у больных с ГСППС, как и при любом ожирении, наблюдается вторичный альдостеронизм.
При выраженной гипертензии наряду с диуретиками назначают легкие гипотензивные средства.
Глютаминовую кислоту назначают по 1 г 2—3 раза в сутки во время или после еды в течение 1—3 мес. Пангамат кальция {витамин В15), с успехом применяемый при ожирении в связи с его действием на липидный обмен, назначают по 50 мг 3-4 раза в сутки в течение 20 дней. При ожирении методом выбора является и лечение тиреоидином, поскольку возможны снижение активности щитовидной железы и дефицит тиреоидных гормонов. Показаны аскорбиновая кислота, витамин В1 В6, фолиевая кислота и витамин Е. Витамин С назначается по 0,5 г 2 раза в сутки во второй фазе регулярного или «условного» менструального цикла. Витамин B1 дают во второй половине менструального цикла в суточной дозе 2,5 мг. Витамин В6 — в первой фазе менструального цикла 10—15 инъекций в дозе 2 мг/сут. Фолиевая кислота — также в первую половину менструального цикла в дозе по 0,001 г 3 раза в сутки. Витамин Е назначают в первой половине менструального цикла от 30 до 50 мг через день, а во второй половине — ежедневно (в зависимости от возраста).
3.1. Нарушение полового созревания
По показаниям, при наличии неврозоподобных состояний, целесообразно в схему лечения включать психотропные препараты типа седуксена или тазепама, рудотеля по 0,5-1 таблетке в течение 20—30 дней. Вегетотропные препараты при выраженной вегетативной симптоматике назначаются по 1 таблетке 3 раза в день в течение 2 нед., затем 1—2 нед. по 1 таблетке 2 раза в день и 1 нед. по 1 таблетке.
Патогенетически-симптоматическая терапия проводится в среднем 2-2,5 года. Если в течение этого времени менструальная функция не нормализуется, показана гормонотерапия.
Гормонотерапия, направленная на регуляцию менструального цикла, проводится по общепринятым схемам, в зависимости от характера нарушения: при повышенном или умеренном уровне эстро-генной насыщенности назначают гестагены или синтетические прогестины. Гестагены используют за 8 дней до предполагаемого срока менструации в течение 6 дней, эстроген-гестагенные препараты — по 10-дневной схеме во второй половине цикла, 3 цикла подряд. При резко выраженной эстрогенной недостаточности показана циклическая гормонотерапия (эстрогенами и гестагенами) — 3 цикла подряд в общепринятых дозах. Из антиандрогенных препаратов эффективно применение ЦА по 0,5—1 таблетке в день с 5-го по 26-й день цикла продолжительностью 5—8 курсов.
Немедикаментозная терапия. Диетотерапия преследует цель — резкое ограничение калорийности рациона. Сокращение калорийности должно быть пропорционально повышению массы тела. Назначаются продукты, содержащие достаточное количество аминокислот, полиненасыщенных жирных кислот и витаминов. Следует ограничивать введение углеводов, жиров животного происхождения и исключать продукты, возбуждающие аппетит (острые закуски). Ограничивают прием соли до 5 г в сутки и жидкости до 1,0-1,5 л. Такую диету сочетают с разгрузочными днями (1 раз в 7-10 дней). Наряду с диетой рекомендуется увеличение энергозатрат за счет физической нагрузки (лечебная физкультура).
Климато-балънеотерапия — обязательное пребывание на открытом воздухе (активные прогулки) повышает оксигенацию организма и нормализует функции органов дыхания, сердечно-сосудистой и центральной нервной систем.
Рекомендуются общие индифферентные ванны, контрастные ножные ванны перед сном, что ослабляет спазм сосудов головного
Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления
мозга. Полезны и сульфидные (сероводородные) ванны, способные активизировать гонадотропную функцию гипофиза. Бальнеотерапию можно проводить только после исчезновения клинических признаков гиперкортицизма при стойких нарушениях менструальной функции.
Из физических методов рекомендуется вибрационный массаж паравертебральной зоны, гальванического воротника, особенно с кальцием и витамином В1, эндоназальный электрофорез с витамином В, (10-15 процедур).
Хирургическое лечение ГСППС (резекция яичников) производится при поликистозном перерождении яичников и безуспешности консервативных методов терапии СПКЯ. Операцию целесообразно проводить в конце периода полового созревания. Противопоказания: активная форма заболевания, гиперкортицизм.
Курсы лечения проводят поэтапно. После клинического улучшения повторные курсы проводят каждые 3—12 мес. в зависимости от течения заболевания. При возникновении факторов, способствующих ухудшению течения болезни или ее рецидиву (см. этиологию ГСППС), рекомендуется проводить внеочередные курсы терапии.
Прогноз нарушения полового созревания по типу «стертой» вирилизации различен в зависимости от генеза гиперандрогении.
При надпочечниковом генезе прогноз благоприятен при своевременной и адекватной терапии. Менструальная и генеративная функции при условии активного диспансерного наблюдения и лечения больных могут нормализоваться. Показано наблюдение у гинеколога до конца периода полового созревания, передача в женскую консультацию для продолжения соответствующей терапии в случаях нарушения менструальной и генеративной функций (бесплодие, невынашивание беременности), что нередко наблюдается у данного контингента больных.
При СПКЯ, возникшем в период полового созревания, нарушение менструальной функции часто продолжается и в репродуктивном периоде; такие пациентки без соответствующей терапии страдают бесплодием. В конце периода полового созревания необходима передача больной в женскую консультацию с рекомендацией продолжения консервативной терапии, а при ее безуспешности — хирургическое лечение СПКЯ.
При гиперандрогении центрального генеза без активного лечения в период полового созревания прогноз неблагоприятный.
3.1. Нарушение полового созревания
В отсутствие лечения ГСППС в репродуктивном периоде трансформируется в гипоталамический синдром с выраженными об-менно-эндокринными нарушениями; сопутствующие изменения в репродуктивной системе проявляются в виде гипоменструального синдрома и аменореи со стойкой ановуляцией, что может приводить к возникновению гиперпластических процессов в гормонозависи-мых органах — эндометрии и молочных железах.
Генеративная функция женщин, перенесших ГСППС, характеризуется высоким процентом первичного и вторичного бесплодия, невынашиванием.
Учитывая неблагоприятные отдаленные последствия ГСППС, все девочки и девушки, страдающие этим заболеванием, должны до 18 лет находиться на диспансерном учете в кабинете детской и подростковой гинекологии, им проводится соответствующая терапия, а по достижении 18 лет их передают гинекологу-эндокринологу репродуктивного периода для активного наблюдения, а при необходимости и лечения совместно с невропатологом.
Профилактика гиперандрогении надпочечникового и яичникового генеза еще не полностью разработана. На современном уровне наших знаний профилактические мероприятия заключаются в правильном ведении беременности у женщин, в родословной которых (а тем более у самих женщин) имеются указания на гиперандрогению.
Профилактика гиперандрогении центрального генеза состоит в предупреждении инфекционных заболеваний, адекватных лечебных мероприятиях при наличии соматических заболеваний, рациональной организации питания, труда и отдыха, физической закалке.
3.1.4. Задержка полового развития
Определение понятия.Недоразвитие или отсутствие вторичных половых признаков в 13—14 лет и отсутствие менструации в 15-16 лет следует рассматривать как задержку полового развития.
Частота ЗПР, по данным разных авторов, различна. Согласно исследованиям Е. Н. Богдановой [20], ЗПР в популяции составляет 0,5—0,8 %. В структуре гинекологической заболеваемости у подростков частота ЗПР колеблется от 14 до 33 %.
Особого внимания заслуживают формы ЗПР без соматических аномалий и симптомов вирилизации, ибо, как показывает клинический опыт, именно этому контингенту девушек обычно предлагают
Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления
подождать с обследованием и лечением до 18-20 лет, что нередко приводит к запоздалой диагностике причин ЗПР,требующих коррекции в период созревания.
Во всем мире проблеме ЗПР придается большое значение, что послужило основанием для выделения этой патологии в отдельную нозологическую форму (№ 2590) 29-й Всемирной ассоциацией здравоохранения в 1980 г.
Различают две формы ЗПР — центральную и яичниковую в зависимости от первичного звена в патогенезе заболевания. При центральном генезе ЗПР яичниковая недостаточность возникает вторично вследствие недостаточной гонадотропной стимуляции. При первичном поражении гонад наблюдается повышенная секреция гонадотропных гормонов, вызванная отсутствием тормозящего влияния половых гормонов на гипоталамо-гипофизарную область. Это дало основание центральные и яичниковые формы рассматривать как гипо- и гипергонадотропные формы ЗПР.
3.1.4.1. Центральная форма задержки полового развития
Этиология.Наиболее частыми факторами возникновения ЗПР являются такие инфекционно-токсические заболевания, как хронический тонзиллит, ревматизм, вирусный грипп, пневмония, туберкулез, а также стрессовые ситуации, в том числе чрезмерные физические нагрузки.
В возникновении ЗПР большое значение имеет семейная предрасположенность к нарушению репродуктивной системы [ 11 ]. В анамнезе матерей девочек с ЗПР центрального генеза более чем в 50 % случаев отмечается позднее менархе, в 20 % — опухоли гениталий и дисфункция яичников, почти в 30 % — самопроизвольные выкидыши. Аналогичные нарушения в системе репродукции отмечаются и у родственников II—IIIстепени родства, причем у 76 % — по линии матери и у 50 % — по линии отца. Патологическое течение беременности может обусловить выраженные нарушения в нейросекретор-ных ядрах гипоталамуса и способствовать гибели до 40 % нейронов, что в конечном итоге приводит к нарушению функции центральных механизмов регуляции [11, 20]. В возникновении ЗПР могут иметь значение асфиксия и родовая травма новорожденных. Показано, что воздействие этих факторов не только у недоношенных, но и у доношенных новорожденных сопряжено с задержкой активации ги-поталамо-гипофизарной области в препубертатном периоде [20].
3.1. Нарушение полового созревания
ЗПР может выявляться и при таких заболеваниях, как гипертоническая болезнь, сахарный диабет, нарушение функции щитовидной железы, неврастения, истерический невроз и т.д. [49, 116].
Патогенез.При центральном генезе ЗПР первичное нарушение происходит на гипоталамо-гипофизарном уровне и выражается в снижении секреции гонадотропных гормонов гипофиза, обусловливающем вторичную недостаточность яичников.
ЗПР центрального генеза может быть связана с функциональной незрелостью гипоталамических структур, ответственных за половое развитие, что проявляется в виде пониженной секреции ГЛ и, соответственно, гонадотропинов.
Реже встречается первичное поражение гипофиза. Кроме уменьшения секреции ФСГ и ЛГ, при ЗПР отмечается гиперпро-лактинемия, обусловленная, по-видимому, нарушением секреции гипоталамусом ПИФ. Угнетение функции гипоталамуса возникает при стрессе (длительном или одномоментном) [8, 32, 109, 117]. Особое место в возникновении ЗПР занимают большие физические нагрузки, связанные со спортом. Высказывалось мнение, что причина этого — антигонадотропное влияние мелатонина, уровень которого повышается при физической нагрузке, но в дальнейшем это мнение не подтвердилось. С. А. Левенец и соавт. [32] полагают, что ингибирующее влияние на секрецию гормонов гипофиза оказывает гиперфункция коры надпочечников, наблюдающаяся у спортсменок. У них же отмечаются изменения и в симпатоадрена-ловой системе [43].
R. Counts и соавт. [76] не обнаружили задержки адренархе у детей с гипогонадотропным гипогонадизмом.
Показан эффект времени воздействия патологического фактора на характер нарушения функции гипоталамических структур [61].
За последние годы появилось много работ, свидетельствующих о значении моноаминов и продуктов их метаболизма в развитии ЗПР. При ЗПР отсутствует характерная для здоровых девушек возрастная динамика экскреции катехоламинов и индоламинов. Последние проявляют себя как факторы, тормозящие становление репродуктивной системы [32, 42].
ЗПР может возникать при ювенильной аутоиммунной эндо-кринопатии. У девушек с ЗПР центрального генеза выявлено повышение антитимоцитарной активности сыворотки крови [12]. При нарушении гематоэнцефалического барьера антитела к ткани мозга
Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления
могут реагировать с тканью тимуса, вызывая изменения в иммунологическом статусе.
Уровень поражения при центральных формах ЗПР, как уже упоминалось, может быть различным. При гипоталамическом гипо-гонадизме (гипогонадотропный евнухоидизм, синдром Каллмана) ряд врожденных и спорадически возникающих дефектов связан с гипоталамической недостаточностью продукции ГЛ, что приводит к нарушению секреции ЛГ и ФСГ гипофизом. Реже встречается ЗПР, связанная с первичным нарушением функции гипофиза. Как правило, гипофизарный гипогонадотропный гипогонадизм возникает при органическом поражении турецкого седла (врожденная или возникающая в постнатальном периоде жизни гипоплазия гипофиза). При некоторых заболеваниях выпячивание арахноидальной оболочки через отверстие в диафрагме седла приводит к сдавливанию гипофиза и формированию «пустого» турецкого седла. У большинства девушек с ЗПР выявляются изменения костей черепа, нерезко выраженный гиперостоз внутренней пластинки лобной кости, иногда в сочетании с гиперостозом теменных костей; утолщение или истончение, остеопороз, обызвествление диафрагмы и связок спинки турецкого седла; пневматизация сосцевидных отростков, основных, лобных и гайморовых пазух; у некоторых больных наблюдаются признаки внутричерепной гипертензии. Все эти изменения связывают с недостаточностью половых гормонов [123J.
К редкой патологии гипофиза относится избирательное нарушение синтеза р- или а-цепей гонадотропинов, приводящее к недостаточности ФСГ и ЛГ [56]. Сочетание недостаточности СТГ, ФСГ и ЛГ встречается при краниофарингиоме и может иметь иди-опатический или семейный характер.
К наследственно обусловленным формам гипогонадотропного гипогонадизма относятся синдром Лоренса—Муна—Барде—Бидля и болезнь Хенда—Шюллера—Крисчена. В обоих случаях наблюдаются множественные дефекты гипоталамо-гипофизарной системы (дегенеративные изменения ядер гипоталамуса, уменьшение количества ганглиозных клеток и разрастание на их месте глии).
Каковы бы ни были причины, вызывающие ЗПР центрального генеза, в конечном итоге ведущую роль играет недостаточность секреции гонадотропинов, изолированная или в сочетании с дефицитом других гормонов гипофиза; последнее определяет специфику клинической картины ЗПР.
3.1. Нарушение полового созревания
Клиника.ЗПР зависит от характера нарушения гипоталамо-гипофизарной области.
При синдроме Лоренса—Муна—Барде—Бидля, который встречается очень редко, наблюдаются пигментный ретинит, ожирение, умственная отсталость, аменорея, гипоплазия наружных и внутренних гениталий.
При болезни Хенда—Шюллера—Крисчена наряду с половым инфантилизмом наблюдаются нанизм, экзофтальм, несахарный диабет, ксантоматоз, увеличение лимфатических узлов, выраженные изменения со стороны костного скелета. При наследственной форме ЗПР у подавляющего большинства больных (94,4 %) показатели роста и массы тела не выходят за пределы возрастных норм, но костный возраст отстает от календарного почти у 70 % больных. Кариотип при этой форме ЗПР 46,XX, половой хроматин — 18-26%.
Для гипопитуитаризма органического происхождения характерно сочетание низкого роста (вплоть до карликовости) с ЗПР разной степени выраженности (от недостаточности развития вторичных половых признаков до полного их отсутствия, половой инфантилизм, аменорея).
При остальных формах ЗПР клиническая картина более однотипна. Обычно менструальная функция отсутствует или очень редко имеют место скудные менструации (1—2 раза в год). Антропометрическое исследование выявляет евнухоидное телосложение: высокий рост за счет увеличения длины ног, увеличение длины рук, некоторое уменьшение поперечных размеров таза. Задержки процессов окостенения не отмечается. Костный возраст соответствует календарному. Вторичные половые признаки недоразвиты, реже отсутствуют, особенно это касается молочных желез. Задержки адре-нархе, как правило, не наблюдается. Гинекологическое обследование выявляет гипоплазию наружных и внутренних половых органов, что подтверждается при УЗИ органов малого таза [27]. Гипоплазия матки выражена больше, чем яичников. Яичники располагаются на 2—4 см выше углов матки, объем их составляет около 4 см3. Шейка матки у половины больных ЗПР не дифференцируется, а у остальных недоразвита. Угол между телом и шейкой матки не выражен. Кольпоцитологически выявляется гипоэстрогения.
Продукция ЛГ и ФСГ значительно снижена по сравнению со здоровыми девушками того же возраста, причем она имеет аци-
Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления
клический характер. Секреция половых гормонов нарушена и тоже носит ациклический характер. Имеются данные, что содержание серотонина в крови больных колеблется в широких пределах, а выделение его метаболита, 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) снижено [32]. Это свидетельствует об угнетении процессов окислительного дезаминирования при ЗПР.
Особенности ЭЭГ у больных с ЗПР указывают на участие в патологическом процессе диэнцефальных структур: это — гиперсин-хронизированный а-ритм, неравномерный по частоте, пароксиз-мальные разряды медленной активности, иногда — группы веретенообразных а-колебаний на фоне низкоамплитудной активности.
У девочек с ЗПР центрального генеза снижены адаптивные возможности организма. Общая работоспособность у них соответствует их биологическому, а не календарному возрасту.
Диагностикаоснована на клинической картине ЗПР и данных ряда дополнительных методов исследования, причем для уточнения генеза ЗПР (центральный или яичниковый) широко применяются гормональные пробы.
С этой целью проводятся пробы с ХГ и пергоналом. Эти препараты стимулируют деятельность яичников. Если последние функционально активны, то в ответ на стимуляцию в яичниках появляются фолликулы, растет секреция половых гормонов. Неполноценные яичники не отвечают на стимуляцию даже при применении больших доз препаратов.
ХГ вводится ежедневно по 500—1500 ЕД внутривенно в течение 3—5 дней. До пробы, во время ее проведения и в последующие 7—10 дней исследуют содержание эстрогенов в сыворотке крови и моче. При центральном генезе ЗПР проба положительная. Через 10—14 дней может наступить менструальноподобная реакция.
При проведении пробы с пергоналом (ампула препарата содержит по 75 ME ЛГ и ФСГ) в первые 3 дня вводится 1 ампула/сут, а затем 1,5—2 ампулы/сут внутримышечно. Контроль осуществляется определением содержания эстрогенов в крови и моче. Во избежание гиперстимуляции яичников пробу следует прекращать, если их объем увеличивается по данным УЗИ в 2 раза (примерно до 6 см3). При сомнительном результате УЗИ ответную реакцию яичников на экзогенную гонадотропную стимуляцию можно оценить с помощь лапароскопии с последующим гистологическим исследованием биоптата гонад (при положительной реакции в ткани яичников
3.1. Нарушение полового созревания
определяются множественные примордиальные, единичные зреющие и кистозно-атрезирующиеся фолликулы).
Для дифференциации гипоталамического и гипофизарного уровня поражения проводится проба с ГЛ [20]. Препарат вводят в количестве 100 мкг однократно внутривенно, после чего определяют содержание гонадотропинов в крови на протяжении 3 ч. Повышение уровня ЛГ и ФСГ через 30-120 мин после введения ГЛ указывает на гипоталамический генез заболевания.
Проба с ГЛ не всегда достаточно информативна, ибо ответная реакция аденогипофиза возможна лишь при определенном уровне половых гормонов в крови.
Лечение больных с ЗПР — трудная, не вполне решенная проблема. Ясно лишь одно — ждать до конца периода полового созревания не следует. В зависимости от причины, вызвавшей ЗПР, лечение различно. При опухолях гипофиза — лечение хирургическое. При лечении синдрома Лоренса—Муна—Барде—Билля показана строгая низкокалорийная диета, ЛФК, терапия тиреоидином по 0,05—0,2 г курсами (ежедневно в течение 5 дней с перерывами в 2—3 дня). С 12—13 лет — циклическая гормонотерапия по общепринятым схемам. При болезни Хенда—Шюллера—Крисчена показана диета с ограничением липидов, иногда эффективна рентгенотерапия гипоталамо-гипофизарной области.
При всех остальных ЗПР терапия должна быть комплексной, направленной на нормализацию функции диэнцефальной области (при соответствующих показаниях терапия проводится совместно с невропатологом, психоневрологом).
Во всех случаях рекомендуется общеукрепляющая циклическая витаминотерапия, физиотерапия.
Общеукрепляющие мероприятия включают в себя диетотерапию (увеличение или снижение калорийности пищи в зависимости от массы тела), уменьшение физической и умственной нагрузки, ЛФК, по показаниям — психотропные препараты, а также санация всех очагов инфекции и адекватная терапия экстрагенитальной патологии.
Циклическая витаминотерапия состоит из применения в условно первую фазу цикла (15 дней) витаминов, фолиевой (0,02 г) и глу-таминовой (0,25 г) кислот — 3 раза в день, витамина Е в капсулах (50% — 0,2) — по 1 капсуле через день; во вторую условную фазу менструального цикла (последующие 15 дней): витамин Е— по
Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления
1 капсуле ежедневно и витамин С — по 1,0 г в день (по 0,3 г 3 раза или по 0,5 г 2 раза после еды).
Из физиотерапевтических мероприятий показан эндоназальный ионофорез кальция, электрофорез тиамина и 1% раствора новокаина интраназально, гальванизация воротниковой зоны 2% раствором натрия бромида и др. При выраженной гипоплазии матки целесообразно применение различных видов физиотерапии на нижние отделы живота с целью усиления кровоснабжения. Такая терапия проводится 1—2 раза с интервалом 3—6 мес.
При нерезко выраженных формах ЗПР указанного лечения обычно бывает достаточно для нормализации менструального цикла.
При выраженной форме ЗПР, проявляющейся резким недоразвитием или отсутствием вторичных половых признаков, показана гормонотерапия.
Для лечения гипоталамических форм ЗПР используют ГЛ, вводимый в импульсном режиме каждые 90 мин подкожно или внутривенно [61, 115]. Хорошие результаты получены при введении препарата в дозе 2 мг в интервале от 23.30 до 7.30 (12 мг/сут) 3 раза в неделю на протяжении 6 нед. При гипоталамических формах ЗПР с успехом применяли кломифен, действие которого объясняется связыванием его с рецепторами 17(3-эстрадиола в гипоталамических ядрах, что приводит к усилению синтеза и секреции гонадотропи-нов. Не исключено также, что кломифен стимулирует биосинтез стероидов в яичниках и уменьшает активность эндогенных опио-идных пептидов [108]. Терапию кломифеном следует проводить в конце периода полового созревания.
Введение экзогенных гонадотропинов является патогенетической терапией ЗПР центрального генеза. К указанным препаратам относятся пергонал, профази, ХГ и фоллитропин.
Во всех случаях ЗПР центрального генеза при безуспешности общеукрепляющей терапии, лечения витаминами и физическими методами показано применение ЗГТ половыми стероидами по общепринятым схемам; при выборе схемы лечения учитывают степень развития вторичных половых признаков и состояние гениталий пациентки (см. лечение яичниковой формы ЗПР).
Применение экзогенных эстрогенов в малых дозах при ЗПР центрального генеза связано не столько с их воздействием на органы-мишени (хотя это тоже имеет значение), сколько с их стимулирующим влиянием на образование и выделение ГЛ, а также
3.1. Нарушение полового созревания
с действием на рецепторный аппарат гипофиза [132]. Применение эстрогенов оказывает выраженное действие на обмен моноаминов, что проявляется в увеличении содержания серотонина в крови, нормализации экскреции с мочой адреналина, НА, ванилилминдальной кислоты. Это способствует восстановлению физиологического взаимодействия между нейромедиаторами, гонадотропными и стероидными гормонами.
При сочетанной недостаточности гонадотропинов и СТГ назначают соматотропин, гонадотропины, негормональные анаболики (инозин, оротат калия), ферментные препараты (абомин, панзинорм).
Вопрос о длительности ЗГТ продолжает обсуждаться. Определяющими факторами для ее продолжения служат половое развитие и характер менструального цикла больной.
Прогноз при органических формах ЗПР в аспекте восстановления менструальной и генеративной функции неблагоприятный или сомнительный. При функциональных нарушениях и адекватной терапии — благоприятный, но девушка с ЗПР должна наблюдаться у гинеколога до конца периода полового созревания, а при отсутствии выраженного клинического эффекта показана активная диспансеризация и в репродуктивном периоде.
Профилактика ЗПР сводится в основном к таким общим мероприятиям, как борьба с интранатальными нарушениями, инфекциями и интоксикациями, разумное чередование труда и отдыха, закаливание организма к различным неблагоприятным воздействиям средовых факторов.
3.1.4.2. Задержка полового развития яичникового генеза
ЗПР гонадного генеза можно рассматривать как гипергонадотроп-ную патологию, так как для нее характерен высокий уровень гонадотропинов при низком содержании эстрогенов.
Наиболее частой причиной гонадной ЗПР служат генетические дефекты. Можно утверждать, что наследственные факторы имеют решающее значение в нарушении становления системы репродукции у девочек с различными формами гипогонадизма [91]. Показано, что у 77 % девочек с ЗПР матери страдали различными нарушениями репродуктивной системы. Аналогичные нарушения выявлены и у родственников II—III степени родства [11, 50].
К метаболическим расстройствам, сопровождающимся первичной или преждевременной яичниковой недостаточностью, относят-
Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления
ся дефицит 17а-гидроксилазы, галактоземия, мистическая мышечная дистрофия (болезнь Штейнерта).
Первичная яичниковая недостаточность отмечена у девочек, родившихся от неблагоприятно протекавшей беременности, причем степень повреждения фетальных яичников зависит от продолжительности патологического воздействия: при непродолжительном воздействии на плод происходит активация, а при длительном — замедление структурной и функциональной дифференциации яичника, вплоть до гибели герминативных элементов.
Из инфекционных болезней овариальную недостаточность чаще всего вызывает паротит (особенно, в фетальном и пубертатном периодах) [91] и коревая краснуха. Полагают, что у девочек с карио-типом 47,XXX недостаточность яичников может быть результатом аутоиммунных нарушений, поскольку в сыворотке крови у них выявляются антиядерные и антитиреоидные антитела [ПО].
Общим патогенетическим признаком для всех форм гонадной ЗПР является высокий уровень ЛГ и, особенно, ФСГ при низком содержании эстрогенов. Уровень ФСГ в 5—6,5 раза, а ЛГ в 1,5—2 раза превосходит предовуляторный пик в менструальном цикле женщины репродуктивного возраста.
Клиника.Менструации отсутствуют. В телосложении отмечаются интерсексуальные черты: увеличение размеров окружности грудной клетки, уменьшение размеров таза, костный возраст, как правило, отстает от календарного. Вторичные половые признаки, особенно молочные железы, сильно недоразвиты.
Для данной группы больных характерен резко выраженный (больше, чем при центральных формах заболевания) половой инфантилизм. При осмотре наружных половых органов выявляется недоразвитие больших и малых половых губ, их депигментация, половое оволосение скудное либо отсутствует. Отмечается сухость вульвы и слизистой входа во влагалище; гимен тонкий, кольцевидный; складчатость слизистой оболочки влагалища не выражена; шейка и тело матки значительно меньше нормы; симптом «зрачка» отрицательный. Кольпоцитологическое исследование соответствует II или II—III типу реакции.
Отставание биологического возраста от календарного у этих больных выражено больше, чем при ЗПР центрального генеза. Судя по состоянию сердечно-сосудистой системы, у 50 % больных с гипо-гонадизмом яичникового генеза адаптивные возможности организ-
3.1. Нарушение полового созревания
ма и работоспособность снижены, причем в большей степени, чем при центральных формах заболевания.
УЗИ выявляет значительно уменьшенные размеры матки (перед-незадний размер — 1,5 см) и яичников (средний объем — 0,75 см3), вплоть до полного отсутствия последних. Расположение яичников более высокое, чем при центральных формах ЗПР, — на границе входа в полость малого таза.
Содержание серотонина, мелатонина и метаболита серотонина 5-ОИУК снижено или находится на нижней границе нормы, активность моноаминоксидазы ниже возрастной нормы. Повышена экскреция адреналина и НА.
К яичниковым формам ЗПР у больных с нормальным карио-типом можно отнести и синдром резистентных или рефрактерных яичников, который, развиваясь в допубертатном периоде, приводит к гипоэстрогении и половому инфантилизму. При этом заболевании морфологически полноценные яичники не отвечают на эндогенную гонадотропную стимуляцию, что приводит к гиперсекреции гона-дотропинов.
Этиология синдрома резистентных яичников до конца не выяснена.
Патогенез.Наиболее частой причиной ЗПР яичникового генеза является врожденный первичный дефект развития половых желез, иногда с полным отсутствием яичниковой ткани (гонадальная аплазия).
Дисгенезия гонад — дефект развития половых желез, чаще всего обусловленный хромосомными аномалиями. Исходя из того, что у рассматриваемых больных, несмотря на повышенное содержание гонадотропных гормонов в крови, развития фолликулов в интакт-ной ткани гонад не наблюдается, было выдвинуто предположение, что в данном случае отсутствие эффекта от гонадотропной стимуляции может быть объяснено недостаточностью ФСГ-рецепторов в яичниках либо нарушением биохимического механизма рецепции, в частности переноса сигнала дистальнее ФСГ-рецепторов на ядра клеток гранулезы.
Этиология и патогенез.Как показали классические опыты Yost, женский фенотип является основным нейтральным фенотипом. Если отсутствует секреция эмбриональной мужской половой железы — «организатора» мужского типа дифференцировки, формируется женский фенотип. Исходя из этого, можно предположить,
Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления
что возникновение дисгенезии гонад связано с неблагоприятными воздействиями на организм матери (инфекция, интоксикация и др.) в критическом периоде развития — в периоде дифференци-ровки половых желез. Обладающая высокой чувствительностью ткань гонад повреждается, а в последующем погибает, замещаясь соединительной тканью («ранняя внутриматочная кастрация» по Yost). Из-за отсутствия детерминирующего действия формирование идет по нейтральному (женскому) фенотипу, но развитие гонад необратимо нарушается. Как показали исследования последних лет, причины этого нарушения связаны не только с токсическим влиянием на плод. Многие авторы считают, что в основе дисгенезии гонад лежит хромосомный дефект.
Что касается полового хроматина (или третичного признака пола), то было установлено, что при дисгенезии гонад у 80 % больных он отсутствует.
Исследование половых хромосом у больных с дисгенезией гонад показало, что у большинства из них (при отрицательном половом хроматине) имеется неполный набор хромосом 45,Х0 (общее число хромосом 45 вместо 46), или мозаицизм. Причина этого — неразделение хромосом в мейозе или выпадение одной из хромосом в анафазе деления, следующей за оплодотворением. При этом единственная половая хромосома X материнского происхождения. На это указывает и частое сочетание дисгенезии гонад с нарушением цветового зрения, передающееся только по материнской линии. В то же время выявлены больные, у которых при отрицательном половом хроматине имеется правильный мужской набор хромосом XY, а при положительном половом хроматине — правильный женский хромосомный набор XX и мозаичный набор хромосом с отрицательным или положительным половым хроматином. Эти данные говорят в пользу токсического влияния на гонады плодов генетически мужского и женского пола.
Таким образом, к дисгенезии гонад приводят как остановка их развития вследствие неразделения половых хромосом на ранних стадиях овогенеза и сперматогенеза, так и неблагоприятное влияние через материнский организм на гонады плода в период их диффе-ренцировки. При дисгенезии гонад в связи с отсутствием реакции «яичников» на гонадотропины возникает компенсаторное усиление секреции гонадотропинов. У больных наблюдаются непропорционально высокий уровень ФСГ по сравнению с ЛГ и гипоэстрогения.
3.1. Нарушение полового созревания
Клинически различают три формы этого заболевания:
1) синдром Шерешевского—Тернера;
2) чистую форму дисгенезии гонад;
3) смешанную форму дисгенезии.
До сих пор причины разнообразия клинической картины при дисгенезии гонад не выяснены. Полагают, что синдром Шерешевского—Тернера представляет собой комплекс генетических пороков, одним из которых является неспособность тканей к развитию (повреждения мезодермальных зачатков мышц, костей и кожи в эмбриональном периоде). Чистая же форма дисгенезии гонад возникает, вероятно, на почве изолированного дефекта гонад при нормальном развитии мышечной, костной и других систем. Считают также, что в хромосомах находятся три гена: ген I — полового инфантилизма, ген S — карликовость и ген или комплекс генов А (аномалии) — различных костно-мышечных, сердечных, кожных, почечных, глазных аномалий. В зависимости от генного дефекта исследователи предлагают подразделять дисгенезии гонад на следующие группы:
1) I+S+A — налицо все три гена (инфантилизм, карликовость, аномалии): выраженный синдром Шерешевского—Тернера у лиц генетически женского и мужского пола;
2) S+A — малый рост с различными аномалиями без признаков инфантилизма;
3) А — только один набор дефектных генов: различные аномалии у особей с нормальным ростом и отсутствием инфантилизма;
4) I+S — инфантилизм и малый рост;
5) I — инфантилизм: особи нормального роста, без врожденных дефектов, но с первичным отсутствием полового созревания.
Клиника дисгенезии гонад зависит от того, является ли повреждение гонад единственным дефектом эмбрионального развития или же оно сопровождается повреждением мезодермальных зачатков.
Синдром Шерешевского—Тернера.Впервые клиника этого заболевания описана Н. А. Шерешевским в 1926 г. Уже при рождении дети с дисгенезией гонад этого типа отличаются малой массой тела и отеком рук и ног (синдром Бонневи—Улъриха). В дальнейшем больные растут очень медленно, и во взрослом состоянии рост их достигает 120—140 см [24]. По данным некоторых авторов, рост больных составляет не более 55 % возрастной нормы. Больные ха-
Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления
растеризуются коренастым телосложением, наличием непропорционально большой бочкообразной грудной клетки с широко расставленными сосками молочных желез, короткой шеей, нередко с кожными складками (ластовидная шея), вальгусной девиацией локтевых и коленных суставов (рис. 3.7). Нередко встречается короткая «шея сфинкса» с крыловидными складками кожи, идущими от ушей до плечевого отростка. Часты всевозможные сосудистые дефекты, например сужение аорты.
Рис. 3.7. Больная К., 16 лет. Синдром Тернера (по [20]) |
При осмотре больных обращают на себя внимание микрогнатия, ретрогнатия, птоз, эпикантус, косоглазие, низко посаженные уши неправильной формы, высокое верхнее нёбо, низкая линия роста волос на шее, синдактилия. Рентгенологически выявляются остеопороз губчатых костей, таза, позвоночника, черепа, эпифизов и метафизов трубчатых костей, изменение формы тел позвонков, что является результатом неравномерного торможения роста. Для изменений скелета — нарушение структуры костей, множественные аномалии развития, задержка дифференцировки на фазах, свойственных допубертатному периоду, и появление дегенеративно-дистрофических изменений — характерны их множественность и распространенность.
Вторичные половые признаки у больных не появляются. Молочные железы отсутствуют. Оволосение на лобке и в подмышечной области недостаточное. Большие и малые половые губы, влагалище и матка резко недоразвиты. Слизистая оболочка влагалища тонкая, блестящая, картина влагалищных мазков свидетельствует об атрофических процессах. Слизистая оболочка тела матки в соскобе отсутствует или атрофична. Описаны случаи синдрома Шерешев-ского—Тернера с маскулинизацией, что характеризуется гипертрофией клитора и ростом волос по мужскому типу. Половой хроматин у большинства больных отрицательный.
3.1. Нарушение полового созревания
Одним из основных симптомов дисгенезии гонад является аменорея, но в литературе описаны единичные случаи появления менструаций у подобных больных. Согласно нашим наблюдениям, при типичной форме дисгенезии гонад у больных выявляются дисфункция яичников по типу гипоменструального синдрома и ювенильные кровотечения.
Часто типичная форма дисгенезии гонад сочетается с патологией щитовидной железы (как правило, с аутоиммунным тиреои-дитом), протекающей бессимптомно, в связи с чем у всех больных целесообразно определение концентрации в крови ТТГ [90].
При синдроме Шерешевского—Тернера диапазон хромосомных аномалий очень большой. Обнаружены такие аномалии, как ХО/ХХ, X0/XY, Х0/ХХХ и др. Единственной клинической формой, связанной с определенным хромосомным набором, является синдром с маскулинизацией, для которого характерен набор X0/XY.
При анализе результатов обследования монозиготных близнецов с синдромом Шерешевского—Тернера, обусловленным одинаковым типом хромосомного мозаицизма 45,Х0/46,ХХ с различным соотношением нормального и аберрантного клеточных клонов, выявлена зависимость между величиной аберрантного клона клеток и выраженностью соматических аномалий развития, а также степенью ЗПР.
Характерно, что разнообразие хромосомных аберраций не коррелирует с клинической картиной. Более того, наличие синдрома при нормальном женском наборе хромосом (46,ХХ) заставляет утверждать, что целесообразнее говорить об аномалиях и патологических/ синдромах как о явлениях, сопутствующих аберрации хромосом, а не вызванных ею.
При лабораторных методах исследования обнаруживают значительное увеличение содержания гонадотропных гормонов в моче за счет ФСГ. Экскреция ФСГ может быть в 13 раз выше по сравнению с экскрецией в первой фазе нормального менструального цикла и в 17,5 раз по сравнению с таковой во второй фазе. Выделение ГЛ с мочой может быть увеличено соответственно в 3,2 и 3,9 раза. 17-КС в суточной моче обычно определяются в количестве, несколько уменьшенном по сравнению с нормой. Редко имеет место нормальное или даже усиленное выделение 17-КС. Снижение экскреции 17-КС может сопровождаться уменьшением выделения ДЭА, андростерона и этиохоланолона.
Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления
При пневмопельвиографии и УЗИ на месте внутренних гениталий выявляются тяжи или резкая гипоплазия матки и яичников. При УЗИ размер матки не превышает 3,0—3,2 см, шейка отдельно не визуализируется, яичники в виде тяжей расположены у входа в малый таз.
При лапароскопии анатомические картины бывают разные. У генетически мужской особи находят относительно хорошо сформированную матку и трубы, а на месте яичников — рудиментарные мужские гонады. Иногда вместо матки и труб имеются рудиментарные структуры первичной почки.
В редких случаях матка вообще отсутствует, а две нити пара-мезонефрального (мюллерова) протока, напоминающие трубы, соединяются по средней линии в области мочевого пузыря. Рядом с этими нитями находят рудиментарные гонады — белые тонкие соединительнотканные тяжи.
При синдроме с маскулинизацией при лапаротомии обнаруживаются рудиментарная матка (из парамезонефрального протока) или рудиментарные структуры мужских гонад.
Микроскопическое исследование гонад при синдроме Шерешевского—Тернера выявляет три гистологических типа:
Рис. 3.8. Больная М., 18 лет с чистой формой дисгенезии гонад (по [20]) |
1) рудиментарные гонады, состоящие только из волокнистой ткани;
2) дисгенетические гонады, имеющие хорошо сформированную корковую зону, напоминающую соединительнотканную строму яичника. Медуллярная зона представлена небольшими группами интерстициальных клеток типа Лейдига;
3) дисгенетические гонады, имеющие корковую и медуллярную зоны; в одних случаях в корковой зоне можно найти отдельные первичные фолликулы, в других — в гонаде обнаруживают семенные канальцы со скоплением вокруг них клеток Лейдига.
3.1. Нарушение полового созревания
Чистая форма дисгенезии гонад впервые описана Swyer в 1955 г. Наиболее характерным клиническим проявлением ее служит резко выраженный половой инфантилизм при отсутствии соматических аномалий развития. Обычно это больные нормального или высокого роста с женским фенотипом и резко выраженным половым инфантилизмом.
Телосложение больных имеет диспластический характер: у одних больных отмечается интерсексуальное телосложение с увеличением окружности грудной клетки, умеренным уменьшением поперечных размеров тела, у других — евнухоидное с сильным уменьшением поперечных размеров таза и увеличением длины ног (рис. 3.8).
У всех больных отмечаются полное отсутствие или значительное недоразвитие молочных желез, скудное оволосение в лобковой и подмышечной областях, резко выраженное недоразвитие наружных половых органов и матки (рис. 3.9). Влагалищные мазки атрофичны. Соматические аномалии отсутствуют. В отличие от больных с синдромом Шерешевского—Тернера, для которых характерно разрежение костной ткани, у больных с чистой дисгенезией гонад изменений костей не обнаруживается. Выделение 17-КС в пределах нормы. Отмечается усиление гонадотропной функции гипофиза.
Половой хроматин у большинства больных снижен, но возможно и нормальное его содержание (при кариоти-пе 46,ХХ). Многие авторы определяли у больных кариотип 46,XY [56].
Характерно, что так же, как и при синдроме Шерешевского—Тернера, при чистой дисгенезии гонад клиническая картина от кариотипа не зависит.
Рис. 3.9. Снимок органов малого таза в условиях пневмоперитонеума у больной, представленной на рис. 3.8 (по [20]) |
Кариотип у больных чаще всего 46,XX/46,XY. Наблюдаются семейные случаи чистой формы дисгенезии гонад, что указывает на возможность наследования мутантного гена.
При пневмопельвиографии и УЗИ картина аналогична типичной форме дисгенезии.
Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления
При лапароскопии обнаруживается женский тип внутренних половых органов (матка и маточные трубы). На месте яичников выявляют длинные тонкие белесоватые образования, причем гистологическое их строение сходно с таковым при синдроме Шере-шевского—Тернера.
Описаны следующие варианты дифференцировки гонад у больных с чистой формой дисгенезии гонад и кариотипом 46,XX: а) истинный женский агонадизм, при котором не удается обнаружить следов половой железы; б) гонады, состоящие из переплетающихся пучков текаподобной хроматинположительной стромы; в) резко гипопластические гонады, в которых обнаруживаются единичные дегенерирующие примордиальные фолликулы без половых клеток.
Смешанная форма дисгенезии гонад.Данная форма дисгенезии гонад (называемая также «асимметрической») относится к особой форме интерсексуализма. Она выделена в нозологическую единицу. Патогенетически это заболевание можно объяснить тем, что из-за патологии половых хромосом нарушается дифференцировка яичек и развивается их функциональная недостаточность, проявляющаяся уже в эмбриогенезе. Если в норме производные мюллеровых ходов подвергаются инволюции, то при смешанной форме дисгенезии гонад они сохраняются (матка с трубами). Для больных со смешанной формой дисгенезии гонад характерны женский (редко — мужской) фенотип, отрицательный половой хроматин, интерсексуальное строение наружных половых органов с преобладанием женского типа, наличие влагалища, матки. На месте яичников имеется как их соединительнотканный рудимент, так и дисгенетическое яичко.
Полагают, что к смешанной форме дисгенезии гонад можно отнести больных с женским фенотипом и гипертрофией клитора или с мужским фенотипом и наличием в брюшной полости матки и маточных труб.
При смешанной форме дисгенезии больные обычно бывают высокого роста. Молочные железы отсутствуют, оволосение на лобке выражено, имеется гипертрофия клитора, нередко гипертрихоз, а также низкий тембр голоса. Соматические аномалии отсутствуют.
При отрицательном половом хроматине у большинства больных со смешанной формой дисгенезии при цитогенетических исследованиях выявляют кариотипы X0/XY или XY. Описаны случаи кариотипа ХО, X0/XY, XX, но чаще всего определяется мозаицизм типа X0/XY.
3.1. Нарушение полового созревания
Е. Тетер при смешанной форме дисгенезии разделяет карио-типы на две группы: 1) с аберрацией хромосом (в этой группе обнаруживается отдельная система ХО, а также мозаицизм X0/XY); 2) нормальный мужской набор XY.
Лабораторное исследование выявляет не только избыток гона-дотропинов, но и концентрации Э2 и тестостерона в крови, соответствующие нижней границе нормы для мальчиков. При УЗИ матка видна в виде тяжа; при лапароскопии, которая абсолютно показана, обнаруживаются недоразвитая матка и маточные трубы (иногда только с одной стороны). Одна из гонад рудиментарна и представляет собой белесоватый соединительнотканный тяж, другая — тяж овальной или круглой формы, с элементами яичка. Дисгенетическое яичко находится на месте яичника или в паховом канале, иногда его можно обнаружить в рудиментарной мошонке.
Диагностика гонадных форм ЗПР основывается на клинике (особенно ярко представленной при дисгенезии гонад) и дополнительных методах исследования: определения уровня гормонов, УЗИ и лапароскопии. Показательны пробы с гонадотропинами, которые при гонадной форме ЗПР отрицательны. Пробы с ГЛ при гонадном генезе ЗПР не имеют диагностического значения, ибо отмеченное запаздывание пика ЛГ и ФСГ объясняется длительной гиперстимуляцией гипофиза.
В последние годы для ранней диагностики дисгенезии гонад при медико-генетическом консультировании как экспресс-метод предложена методика дерматоглифического анализа.
При смешанной форме дисгенезии гонад существует особая предрасположенность к образованию опухолей. Новообразование, как правило, развивается на участке рудиментарных, хорошо сформированных канальцев, в которых половые клетки беспорядочно расположены вместе с клетками типа сертоли-гранулезных.
Наиболее частыми новообразованиями являются гоноцитомы, состоящие только из половых клеток, или гонадобдастомы, состоящие из половых клеток, клеток типа сертоли-гранулезных и интер-стициальных клеток Лейдига.
Опухоль в дисгенетическом яичке всегда приводит к выраженной вирилизации с резкой гипертрофией клитора, омужествлением фигуры и др. При подозрении на опухоль необходима лапаротомия. Если при лапаротомии на месте гонады обнаруживается образование неправильной формы и неоднородной консистенции, то удаляют и опухоль, и матку.
Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления
Лечение при гонадной форме ЗПР (особенно при дисгенезии гонад) целесообразно начинать рано, в возрасте 10-12 лет. Оно должно быть направлено на устранение диспропорционального соматического развития, уменьшение полового инфантилизма и восстановление нервно-психического равновесия.
Применяют небольшие дозы эстрогенов, прерывистыми курсами до появления 1-й менструации. Использование только эстрогенов преследует цель добиться развития первичных и вторичных половых признаков, сформировать фигуру по женскому типу, избавить подростка от комплекса неполноценности. При появлении менструальноподобной реакции рекомендуется переходить на циклическую гормонотерапию.
Для стимуляции роста (при низком росте) Ю. А. Крупко-Боль-шова [24] предлагает терапию инсулином: ежедневно за 10-15 мин до еды подкожно, начиная с 2 ЕД и увеличивая дозу каждые 2 дня на 2 ЕД до максимально переносимой дозы (в среднем 10—12 ЕД). Курс лечения (1,5-2 мес.) повторяется 2 раза в год.
Девушкам, страдающим чистой формой дисгенезии гонад, особенно при высоком росте, лечение целесообразно начинать с больших доз эстрогенов для обеспечения скорейшего закрытия зон роста костей и ускорения их оссификации.
Некоторые исследователи высказывают опасения по поводу развития гиперпластических процессов в гормонозависимых органах — матке и молочных железах. Нам представляется, что длительное применение гормонов под постоянным наблюдением гинеколога, корригирующего терапию, не представляет опасности. Больные с дисгенезией гонад должны получать терапию гормональными препаратами в течение всего периода полового созревания, тем более что максимальный феминизирующий эффект достигается именно в эти сроки.
При установлении диагноза гонадального дисгенеза у больных с гипоменструальным синдромом или ювенильными кровотечениями и с достаточно развитыми вторичными половыми признаками показана только ЗГТ. Наступление аменореи у таких больных в молодом возрасте можно считать закономерным, поскольку у лиц с нарушенным балансом полоопределяющих генов дегенерация герминативного эпителия в развивающейся гонаде происходит очень бурно и приводит к резкому уменьшению размеров клеток или полному исчезновению герминативного эпителия и превращению гонады в тяж.
3.1. Нарушение полового созревания
В настоящее время применяют ряд гормональных препаратов, оказывающих длительное и равномерное воздействие на организм, — моно- или трехфазные комбинированные эстроген-гестагенные препараты с перерывами на протяжении длительного периода времени. Для активации рецепторного аппарата половых органов и молочных желез рекомендуют тиреоидин по 0,1 мг и фолиевую кислоту по 10—20 мг ежедневно на фоне приема эстрогенов.
Рекомендуется одновременное проведение физиотерапевтических процедур, усиливающих кровоснабжение органов малого таза, регулирование физических и умственных нагрузок, рациональный отдых. После развития вторичных половых признаков или при появлении менструальноподобных реакций следует переходить на циклическую гормонотерапию: 3 нед. по 0,05 мг этинилэстрадио-ла с последующим назначением в течение 6-7 дней гестагенов по 5-10 мг в день, в дальнейшем — циклическая гормональная терапия в течение 6—12 мес.
Одни авторы рекомендуют в течение 3-4 мес. этинилэстрадиол или микрофоллин в дозе 0,05—0,1 мг в день циклами по 20 дней с перерывом в 10 дней. Другие рекомендуют при наличии гипопластиче-ской матки проводить лечение одними эстрогенами (0,1 мг этинил-эстрадиола в течение 21 дня ежедневно с последующим 7-дневным перерывом) или сочетание эстрогенов с гестагенами. Интересно, что независимо от вида гормональной терапии менструальноподоб-ная реакция в среднем наступает на 3-м курсе лечения, что свидетельствует о хорошо сохраненных у подобных больных рецепторах к эстрогенам эндометрия. Н. П. Старкова [50] рекомендует назначать терапию при синдроме Шерешевского—Тернера половыми стероидами не ранее 5 лет, чтобы не ускорять закрытия зон роста костей. Чтобы имитировать становление эндокринной функции яичников в пубертатном периоде, автор рекомендует начинать с непрерывного применения перорально малых доз эстрогенов в течение 6-12 мес, после чего можно переходить на циклическую бигормональную терапию, имитирующую двухфазные циклы (микрофоллин форте — 0,05 мг в день с 1-го по 20-й день и прегнин — по 0,01 г 3 раза в день с 21-го по 26-й день каждого месяца). Хороший эффект дает применение синтетических прогестинов по обычной 21-дневной схеме. Эстрогенный компонент, входящий в препарат, достаточно активен, чтобы способствовать развитию вторичных половых признаков, половых органов и возникновению регулярных индуциро-
Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления
ванных менструальноподобных реакций. Гестагенный компонент предотвращает возможность развития симптомов гиперэстрогении (мастопатии, гиперплазии эндометрия).
При появлении непереносимости к пероральным препаратам следует периодически заменять их парентеральными.
Осложнения при заместительной эстрогенотерапии могут возникать из-за передозировки препарата (мастопатия, гиперплазия эндометрия, миома матки); их можно избежать путем подбора адекватных препаратов и усиления гестагенного компонента комплексной терапии.
В случае, когда лечение женскими половыми гормонами не оказывает должного эффекта на развитие молочных желез и влагалища, Е. Тетер рекомендует местное применение эстрогенов. Он также полагает, что синтетические прогестины благоприятно действуют на развитие молочных желез.
При дисгенезии гонад следует шире ставить вопрос о необходимости гонадэктомии. Как показывают наши наблюдения, у некоторых больных имеется потенциальная бластоматозная активность дисгенетических гонад. Эти больные составляют группу повышенного риска с онкологической точки зрения и подлежат строгому наблюдению.
Гонадэктомия показана во всех случаях, когда имеется подозрение на развитие опухоли гонады с кариотипами 45,Х0; 46,ХХ или их вариантами; удаление гонад обязательно у больных, в кариотипе которых имеется Y-хромосома или ее фрагмент.
Выраженность реакции органов-мишеней на гормонотерапию зависит не от метода введения и дозы эстрогенов, а скорее всего от первично обусловленной чувствительности рецепторов к эстрогенам. Мы полагаем, что применение эстрогенов неопасно в течение 5 лет, тем более что максимальный эффект феминизации достигается именно в эти сроки.
В дальнейшем вопрос о продолжении лечения решается индивидуально с учетом реакции органов-мишеней и нервно-психического статуса больных. Лечение надо проводить в течение всего репродуктивного периода, причем перерывы нежелательны, поскольку вызывают резкую реакцию гипоталамуса на отмену и способствуют тем самым формированию гипоталамических нарушений.
Контроль за гормональной терапией при дисгенезии гонад должен быть динамическим: следует помнить о возможности развития
3.2. Ювенильные маточные кровотечения
при длительном применении эстрогенов гиперпластических процессов в гормонозависимых органах. УЗИ позволяет проследить, как на фоне терапии увеличивается размер матки, дифференцируется шейка, намечается угол между ними. Размеры гонад не изменяются. К очень редким осложнениям при лечении дисгенезии гонад относится развитие эндометриоза [64].
Прогноз.Больные с гонадной формой ЗПР, особенно с дис-генезией гонад, составляют в репродуктивном периоде группу высокого или абсолютного риска по бесплодию. Целесообразно к концу периода полового созревания поставить в известность девушку (а родителей еще раньше) о бесплодии. Как правило, это помогает в дальнейшем избежать тяжелых конфликтных ситуаций в семье. У больных с типичной формой дисгенезии гонад в некоторых случаях возможны спонтанное половое развитие, появление менструальной функции, зачатие и беременность, однако вероятность рождения здорового ребенка составляет не более 25 %. При обращении больных с дисгенезией гонад по поводу бесплодия следует с большой осторожностью решать вопрос о стимуляции у них овуляции.
Профилактика при гонадной форме ЗПР требует дальнейшего изучения. Профилактика осложненного течения беременности, своевременная и рациональная терапия паротита, коревой краснухи уменьшит возможность возникновения гонадной формы ЗПР. В равной степени это относится к выявлению и лечению различных аутоиммунных заболеваний (особенно щитовидной железы). Не следует забывать о необходимости борьбы с инфекциями, интоксикациями, возможностью радиационного облучения во время беременности, особенно в сроки от 2 до 20 нед., и при риске возникновения влияния на потомство ставить вопрос о прерывании беременности. При возникновении беременности у больных с выраженной гонадной формой ЗПР (особенно при дисгенезии гонад) необходима прена-тальная диагностика кариотипа плода, а также УЗИ и допплерогра-фия для исключения пороков развития.
Дата добавления: 2016-07-09; просмотров: 832;