Антибиотики группы макролидов

Окончание таблицы 6

* Клатритромицин СР (клацид СР) выпускается в матричных таблетках с замедленным высвобождением антибиотика, назначается 1 раз в сутки.

Макролиды в зависимости от вида микроорганизмов и дозы оказывают бактериостатическое или бактерицидное влияние. Они подавляют грамположительные бактерии, продуцирующие β-лактамазу, а также микроорганизмы, локализованные внутриклеточно, - листерии, кампилобактеры, атипичные микобактерии, легионеллы, спирохеты, микоплазмы, уреаплазмы. Кларитромицин превосходит другие макролиды по активности против Helicobacter pylori и атипичных микобактерий, азитромицин сильнее действует на гемофильную палочку. Рокситромицин, азитромицин и спиромицин подавляют простейших – токсоплазмы и криптоспоридии.

Противомикробный спектр макролидов: золотистый стафилококк (чувствительный к метициллину), гемолитические стрептококки, пневмококки, зеленящий стрептококк, менингококки, гонококки, моракселлы, коринебактерии дифтерии, листерии, клостридии газовой гангрены, гемофильная палочка, возбудитель мягкого шанкра, Helicobacter pylori, возбудитель коклюша, атипичные микробактерии (кроме Mycobacterium fortuitum), бактероиды (Bacteroides melaninogenicus, B. oralis), легионеллы, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии, спирохеты.

Природная резистетность к макролидам характерна для энтерококков, кишечной микрофлоры, синегнойной палочки, ряда анаэробных возбудителей, вызывающих тяжелые гнойно-воспалительные процессы. Макролиды, не нарушая колонизационной активности кишечных бактерий, не приводят к развитию дисбактериоза.

Вторичная резистентностьмикроорганизмов к макролидам развивается быстро, поэтому курс лечения должен быть коротким (до 7 дней), в противном случае их необходимо комбинировть с другими антибиотиками. Следует особо подчеркнуть, что в случае возникновения вторичной устойчивости к одному из макролидов она распространяется на все другие антибиотики этой группы и даже на препараты из других групп: линкомицин и пенициллины.

Фармакокинетика. Некоторые макролиды можно вводить внутривенно (эритромицина фосфат, спирамицин). Подкожный и внутримышечный пути не используют, так как инъекции болезненны и отмечается местное повреждение ткани.

Все макролиды можно назначать внутрь. Более кислотоустойчивыми являются олеандомицин и антибиотики II и III поколений, поэтому их можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Независимо от противомикробного действия макролиды обладают следующими эффектами:

- препятствуют гиперсекреции бронхиальной слизи, оказывая мукорегуляторное влияние (при сухом непродуктивном кашле рекомендуется дополнительно принимать муколитические средства);

- ослабляют воспалительную реакцию в результате антиоксидантного влияния и торможения синтеза простагландинов, лейкотриенов и интерлейкинов (применяются для лечения панбронхита и стероидзависимой бронхиальной астмы);

- проявляют иммуномодулирующие свойства.

Уникальной особенностью кларитромицина является противоопухолевое действие.

Макролиды всасываются в кровь из двенадцатиперстной кишки. Основание эритромицина в значительной степени разрушается желудочным соком, поэтому он применяется в виде эфиров, а также в таблетках с кишечнорастворимым покрытием и капсулах. Новые макролиды устойчивы к кислой среде, всасываются быстро и полностью, хотя многие препараты подвергаются пресистемной элиминации. Пища снижает биодоступность макролидов на 40 – 50% (кроме джозамицина и спирамицина).

Связь макролидов с белками крови варьирует от 7 до 95%. Они плохо проникают через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, накапливаются в секрете предстательной железы (40% от концентрации в крови), экссудате среднего уха (50%), миндалинах, легких, селезенке, печени, почках, костях, преодолевают плацентарный барьер (5 – 20%), поступают в грудное молоко (50%). Содержание антибиотиков значительно выше внутри клеток, чем в крови. Нейтрофилы, обогащенные макролидами, доставляют эти антибиотики в очаги инфекции.

Макролиды применяют при инфекциях дыхательных путей, кожи и мягких тканей, полости рта, мочеполовой системы, вызванных внутриклеточными возбудителями и грамположительными бактериями, резистетными к пенициллинам и цефалоспоринам. Основные показания к их назначению следующие:

- инфекции верхних дыхательных путей – стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит;

- инфекции нижних дыхательных путей – обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония, включая атипичную (у 20 – 25% больных пневмония обусловлена микоплазменной или хламидийной инфекцией);

- коклюш;

- дифтерия (эритромицин в сочетании с противодифтерийной сывороткой);

- инфекции кожи и мягких тканей;

- инфекции полости рта – периодонтит, периостит;

- гастроэнтерит, вызванный кампилобактером (эритромицин);

- эрадикция Helicobacter pylori при язвенной болезни (кларитромицин, азитромицин[1]);

- трахома (азитромицин);

- инфекции, передаваемые половым путем, - хламидиоз, венерическая лимфогранулема, сифилис без поражений нервной системы, мягкий шанкр;

- болезнь Лайма (азитромицин);

- инфекции, вызванные атипичными микробактериями у больных СПИДом (кларитромицин, азитромицин);

- паразитарные инвазии – токсоплазмоз (спирамицин), криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин);

- профилактика коклюша у людей, контактировавших с больными (эритромицин);

- санация носителей менингококков (спирамицин);

- круглогодичная профилактика ревматизма при аллергии на бензилпенициллин (эритромицин);

- профилактика эндокардита в стоматологии (кларитромицин, азитромицин).

В перспективе макролиды найдут применение в терапии атеросклероза, так как этиологическим фактором этого заболвания в 55% случаев является Chlamidia pneumonae.

Макролиды оцениваются как малотоксичные противомикробные средства. Изредка они вызывают аллергические реакции в виде лихорадки, кодной сыпи, крапивницы, эозинофилии.

Эритромицин и, в меньшей степени, джозамицин и спирамицин вызывают диспепсические расстройства. Через 10 – 20 дней лечения эритромицином и кларитромицином может развиваться холестатический гепатит с тошнотой,рвотой, спастической болью в животе, лихорадкой, желтухой, ростом активности аминотрансфераз в крови. При биопсии печени определяются холестаз, некроз паренхимы, перипортальная клеточная инфильтрация. При внутривенном вливании макролидов могут возникнуть тромбофлебит, обратимое ухудшение слуха, удлинение интервала Q – T и другие формы аритмий.

Эритромицин и кларитромицин, ингибируя цитохром Р-450 печени, пролонгируют и усиливают действие лекарственных средств, имеющих метаболический клиренс (транквилизаторы, карбамазепин, вальпроаты, теофиллин, дизопирамид, эргометрин, кортикостероиды, астемизол, терфенадин, циклоспорин). Новые макролиды лишь незначительно изменяют метаболизм ксенобиотиков.

Макролиды противопоказаны при гиперчувствительности, беременности и грудном вскармливании. У больных почечной недостаточностью дозу кларитромицина снижают в соответствии с клиренсом креатинина. При тяжелых заболеваниях печени необходима коррекция дозы всех макролидов. На время антибиотикотерапии следует отказаться от употребления алкогольных напитков.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

Аминогликозидные антибиотики представляют собой аминосахара, соединенные гликозидной связью с гексозой (аминоциклитоловое кольцо). Они применяются только парентерально, плохо проникают в клетки и спинномозговую жидкость, выводятся в неизмененном виде почками. Аминогликозиды рассматривают как препараты выбора при инфекциях, вызванных анаэробными грамотрицательными бактериями (туберкулез, госпитальные инфекции, септический эндокардит). Их широкому применению препятствует выраженная ото-, вестибуло- и нефротоксичность.

История клинического применения аминогликозидов насчитывает около 60 лет. В начале 1940-х годов американский микробиолог, будущий лауреат Нобелевской премии Зельман Ваксман под впечатлением открытия бензилпенициллина, подавляющего гноеродную микрофлору, задался целью создать антибиотик, эффективный при туберкулезе. Для этого он исследовал противомикробное действие большого числа почвенных грибов. В 1943 г. из культуральной жидкости Streptomyces griseus был выделен стрептомицин, действующий губительно на бактерии туберкулеза, многие анаэробные грамположительные и грамотрицательные бактерии. С 1946 г. стрептомицин стали широко использовать в клинической практике.

В 1949 г. З.Ваксман и его сотрудники получили неомицин из культуры Streptomyces fradie. В 1957 г. ученые Японского национального центра здоровья выделили канамицин из Streptomyces kanamyceticus.

Гентамицин (описан в 1963 г.) и нетилмицин продуцируются актиномицетом Microspora.

Тобрамицин и амикацин известны с начала 1970-х годов. Тобрамицин входит в состав аминогликозида небрамицина, продуцируемого Streptomyces tenebrarius. Амикацин является полусинтетическим ацилированным производным канамицина. Поиск новых аминогликозидных антибиотиков был приостановлен из-за появления менее токсичных β-лактамов и фторхинолонов с такой же, как у аминогликозидов, противомикробной активностью.

Выделяют аминогликозидные антибиотики 3 генераций:

- I генерация – стрептомицин, канамицин, неомицин (применяется только с целью местного действия);

- II генерация – гентамицин, тобрамицин, амикацин;

- III генерация – нетилмицин (обладает меньшей ото- и вестибулотоксичностью).

Стрептомицин и канамицин подавляют микобактерии туберкулеза, стрептомицин активен против бруцелл, возбудителей чумы и туляремии. К неомицину наиболее чувствительны кишечная палочка, клебсиеллы, виды энтерококка, протея и энтеробактера. Антибиотики II – III генерации токсичны для кишечной палочки, клебсиелл, серраций, синегнойной палочки, видов протея, энтеробактера и ацинетобактера. Все аминогликозиды подавляют 90% штаммов золотистого стафилококка. Резистентность к аминогликозидам характерна для анаэробных бактерий, гемолитических стрептококков и пневмококков.

Бактерицидное действие аминогликозидов обусловлено образованием анормальных белков и детергентным влиянием на липопротеиновую цитоплазматическую мембрану микроорганизмов.

Антибиотики группы β-лактамов, угнетая синтез клеточной стенки, потенцируют противомикробный эффект аминогликозидов. Напротив, левомицетин, блокируя транспортные системы в цитоплазматической мембране, ослабляет их действие.

Механизмы приобретенной резистентности микроорганизмов к аминогликозидам следующие:

- синтезируются ферменты, инактивирующие антибиотики;

- снижается проницаемость пориновых каналов клеточной стенки грамотрицательных бактерий;

- нарушается связывание аминогликозидов с рибосомами;

- ускоряется выброс аминогликозидов из бактериальной клетки.

Стрептомицин и гентамицин утрачивают активность под влиянием различных ферментов, поэтому стрептомицинрезистентные штаммы микроорганизмов могут реагировать на гентамицин. Канамицин, гентамицин, тобрамицин, амикацин и нетилмицин инактивируются полифункциональными ферментами, в итоге между ними формируется перекрестная резистентность.

Из кишечника всасывается 1% дозы аминогликозидов, остальное количество выводится в неизмененном виде с калом. Всасывание гентамицина повышается при язвенной болезни и неспицифическом язвенном колите. Аминогликозиды могут создавать токсические концентрации в крови при длительном приеме внутрь на фоне почечной недостаточности, введении в полости тела, нанесении на обширные ожоговые поверхности и раны. При введении в мышцы они обладают высокой биодоступностью, создавая максимальный уровень в крови через 60 – 90 мин.

Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, в незначительной степени (10%) связываются с альбуминами крови, плохо проникают в клетки, спинномозговую жидкость, среды глаза, слизистую оболочку дыхательных путей, медленно поступают в плевральную и синовиальную жидкости, накапливаются в корковом слое почек, эндолимфе и перилимфе внутреннего уха. При менингите и у новорожденных детей уровень аминогликозидов в головном мозге достигает 25% от содержания в крови (в норме – 10%). Их концентрация в желчи составляет 30% от концентрации в крови. Это обусловлено активной секрецией антибиотиков в желчных канальцах печени.

Прием аминогликозидов женщинами в поздние сроки беременности сопровождается интенсивным поступлением препарата в кровь плода, что может вызывать нейросенсорную тугоухость у ребенка. Аминогликозиды проникают в грудное молоко.

Аминогликозиды выводятся в неизмененном виде фильтрацией в клубочках почек, создавая высокую концентрацию в моче (при гиперосмотичности мочи противомикробная активность утрачивается).

Фармакокинетика аминогликозидов изменяется при патологических состояниях. При почечной недостаточности период полувыведения удлиняется в 20 – 40 раз. Напротив, при фиброзе мочевого пузыря элиминация ускоряется. Аминогликозиды хороо удаляются из организма с помощью гемодиализа.

В настоящее время аминогликозидные антибиотики рекомендуют вводить 1 раз в сутки в дозе, рассчитанной на килограмм массы тела. Назначение препаратов 1 раз в сутки, не отражаясь на терапевтической эффективности, позволяет значительно снизить нефротоксичность. При менингите, сепсисе, пневмонии и других тяжелых инфекциях назначают максимальные дозы, при заболеваниях мочевыводящих путей – средние или минимальные. У пациентов с почечной недостаточностью уменьшают дозу аминогликозидов и удлиняют интервалы между их введениями.

Главные пути введения: внутримышечно, если у больного нет серьезных гемодинамических нарушений; внутривенно медленно или капельно; местно (в виде мазей и линиментов); эндотрахеальные инстилляции и внутрь.

Внутрь клеток препараты не проникают. Легко проходят через плаценту, попадают в ткани внутреннего уха и коркового слоя почек.

Аминогликозиды не подвергаются биотрансформации Они почти полностью выводятся почками в неизмененном виде. Эффективны в щелочной среде.

Основным недостатком этой группы является довольно высокая токсичность, особенно выражено их нейротоксическое, в первую очередь, ототоксическое действие, проявляющееся в развитии невритов слухового нерва, а также в нарушении равновесия. Тяжелые расстройства слуха и равновесия нередко приводят к полной инвалидности, а маленькие дети, потеряв слух, часто забывают речь и становятся глухонемыми. Антибиотики-аминогли-козиды могут оказывать и нефротоксическое действие. При этом развиваются некрозы в эпителии почечных канальцев, заканчивающиеся смертью больного.

При приеме этих антибиотиков внутрь нередки диспепсические расстройства. Анафилактический шок вызывает преимущественно стрептомицина сульфат, который в этом отношении стоит на втором месте после препаратов пенициллина.

Аминогликозиды могут нарушать слух, равновесие (у 10 – 25% больных), функции почек, вызывать нервно-мышечную блокаду. В начале аминогликоиздной терапии появляется шум в ушах, ухудшается восприятие высоких звуков за пределами частот разговорной речи, так как поражение прогрессирует от базального завитка улитки, где воспринимаются высокочастотные звуки, до апикальной части, реагирующей на низкие звуки. Аминогликозиды в большей степени накапливаются в хорошо васкуляризированном основании улитки. В тяжелых случаях нарушается разборчивость речи, особенно высокочастотной шепотной.

Вестибулярным расстройствам в течение 1 – 2 дней предшествует головная боль. В острой стадии возникают тошнота, рвота, головокружение, нистагм, неустойчивость позы. Спустя 1 – 2 нед. острая стадия переходит в хронический лабиринтит (шаткая походка, затруднения при выполнении работы). Еще через 2 мес. наступает стадия компенсации. Функции поврежденного вестибулярного анализатора берут на себя зрение и глуборкая проприоцептивная чувствительность. Расстройства в двигательной сфере возникают только при закрытых глазах.

В итоге аминогликозиды вызывают дегенерацию слухового нерва, гибель волосковых клеток в спиральном (кортиевом) органе улитки и ампуле полукружных каналов. Слуховые и вестибулярные нарушения на поздних стадиях необратимы, так как чувствительные клетки внутреннего уха не регенерируют.

Токсическое влияние аминогликозидов на внутреннее ухо более выражены у пожилых людей, потенцируются мочегонными средствами – кислотой этакриновой и фуросемидом. Стрептомицин и гентамицин чаще вызывают вестибулярные расстройства, неомицин, канамицин и амикацин преимущественно ухудшают слух (у 25% больных). Тобрамицин повреждает слуховой и вестибулярный анализаторы в равной степени. Менее опасен нетилмицин, вызывающий ототоксические осложнения лишь у 10% пациентов.

У 8 – 26% больных аминогликозиды через несколько дней терапии вызывают легкую дисфункцию почек. По мере накопления антибиотиков в корковом слое почек ухудшаются фильтрация и реабсорбция, возникает протеинурия, в моче появляются ферменты щеточной каемки. Изредка развивается острый некроз проксимальных почечных канальцев. Поражение почек может быть обратимым, так как нефроны способны к регенерации.

Менее опасно введение антибиотиков 1 раз в сутки прерывистым курсом. Высокой нефротоксичностью обладает неомицин (применяется исключительно местно), в порядке убывания патогенного воздействия на почки следуют тобрамицин, гентамицин и стрептомицин. Нефротоксичность аминогликозидов усиливают амфотерицин В, ванкомицин, циклоспорин, цисплатин, сильнодействующие мочегонные средства, ослабляют – ионы кальция. На фоне поражения почек уменьшается экскреция аминогликозидов, что потенцирует их ото- и вестибулотоксичность.

На фоне наркоза с использованием антидеполяризующих миорелаксантов аминогликозиды, самостоятельно вызывая нервно-мышечную блокаду, могут пролонгировать паралич дыхательных мышц. Наиболее опасны в этом плане инъекции антибиотиков в плевральную и перитонеальную полости, хотя осложнение развивается также при введении в вену и мышцы. Выраженную нервно-мышечную блокаду вызывает неомицин, менее токсичны канамицин, амикацин, гентамицин, тобрамицин и стрептомицин. Группой риска являются больные миастенией и паркинсонизмом.

В нервно-мышечных синапсах аминогликозиды ослабляют стимулирующее влияние ионов кальция на освобождение ацетилхолина через пресинаптическую мембрану, снижают чувствительность никотиночувствительных холинорецепторов постсинаптической мембраны. В качестве антагонистов вливают в вену кальция хлорид и антихолинэстеразные средства.

Стрептомицин может повреждать зрительный нерв и суживать поля зрения, а также вызывать парестезию и периферический неврит. Аминогликозиды обладают низкой аллергенностью, лишь изредка при их введении появляются лихорадка, эозинофилия, кожная сыпь, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, стоматит, развивается анафилактический шок.

Аминогликозиды противопоказаны при гиперчувствительности, ботулизме, миастении, болезни Паркинсона, лекарственном паркинсонизме, расстройствах слуха и равновесия, тяжелых заболеваниях почек. Их применение при беременности допускается только по жизненным показаниям. На время лечения прекращают грудное вскармливание.