B-лактамные антибиотики

Эти соединения b-лактамной структуры с бактерицидным типом действия. b-лактамные антибиотики нарушают синтез клеточной стенки микроорганизмов. Они могут разрушаться b-лактамазой. К ним относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы и др.

Пенициллины

В настоящее время группа пенициллина представлена большим количеством ЛС. Различают природные и полусинтетические пенициллины.

Биосинтетические (природные) пенициллины продуцируются некоторыми штаммами зеленой плесени рода Penicillum. Все они сходны по химическому строению. Основой их молекулы являются 6-аминопенициллановая кислота, которая может быть выделена из культуральной жидкости в кристаллическом виде.

Механизм противомикробного действия пенициллинов связан с их специфической способностью ингибировать биосинтез клеточной стенки микроорганизмов (бактерицидное действие), находящихся в фазе роста или деления, вызывать лизис бактерий. На покоящийся микроб пенициллины не действуют. Спектр действия природных пенициллинов одинаков: кокки, возбудители газовой гангрены, столбняка, ботулизма, сибирской язвы, дифтерии, спирохеты, лептоспиры. На другие возбудители природные пенициллины не влияют.

Пенициллины проникают во все органы и ткани (за исключением костей и мозга). Выводятся с мочой в неизмененном виде.

Применяют для лечения заболеваний, вызванных чувствительными к нему возбудителями ангины, скарлатины, пневмонии, сепсиса, раневых инфекций, остеомиелита, сифилиса, менингита, гонореи, рожистом воспалении, инфекций мочевыводящих путей и др.

В настоящее время ЛС пенициллина считаются наименее токсичными лекарственными средствами, однако в ряде случаев могут вызвать побочные реакции: головную боль, повышение температуры тела, крапивницу, бронхоспазм и другие аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока.

ЛС пенициллина противопоказаны при повышенной чувствительности и аллергических заболеваниях.

В качестве ЛС природных пенициллинов используются различные соли бензилпенициллина. Их назначают только парентерально, т.к. в кислой среде желудка он разрушается.

Бензилпенициллина натриевая соль хорошо растворима в воде, вводят ее в основном в мышцу, растворив в изотоническом растворе хлорида натрия. ЛС быстро всасывается из мышцы, создавая в крови максимальную концентрацию через 15-30 минут после инфекции, и через 4 часа практически полностью выводится из организма, поэтому внутримышечные инъекции ЛС необходимо производить через каждые 4 часа. При тяжелых септических состояниях растворы вводят в вену, а при менингитах – под оболочку спинного мозга, при плевритах, перитонитах – в полости тела. Могут использовать также растворы в виде глазных, ушных капель, капель в нос, аэрозолей.

Бензилпенициллина калиевая соль по свойствам идентична натриевой соли, но ее нельзя вводить эндолюмбально и внутривенно, т.к. ионы калия могут вызвать судороги и угнетение сердечной деятельности.

Бензилпенициллина прокаиновая соль отличается меньшей растворимостью в воде и более длительным (до 12-18 часов) действием. ЛС образует с водой суспензию и вводится только в мышцу.

К лекарственным средствам бензилпенициллина пролонгированного действия относятся производные бензатинпенициллина. Они содержат растворимые (натриевую и калиевую) и нерастворимые (новокаиновую) соли бензилпенициллина.

Бициллин-1 (ретарпен) оказывает противомикробное действие в течение 7-14 дней, действие его начинается через 1-2 дня после введения.

Бициллин –3 оказывает действие 4 -7 дней, а Бициллин-5 - до 4 недель.

Бициллины с водой образуют суспензии и назначают только в мышцу. Их применяют в том случае, когда необходимо длительное лечение сифилиса, для профилактики обострений ревматизма и др.

Феноксипенициллин (V-пенициллин, оспен) несколько отличается от бензилпенициллина химическим строением и кислотоустойчивостью, что делает его пригодным для применения внутрь. Под действием пенициллиназы он разрушается. Назначают его при легких инфекциях и средней тяжести, главным образом, в детской практике.

Полусинтетические пенициллины получают на основе 6-аминопенициллановой кислоты путем замещения водорода аминной группы различными радикалами. Обладают основными свойствами бензилпенициллинов, но являются пенициллиназоустойчивыми, кислотоустойчивыми и обладают широким спектром действия (кроме возбудителей, в отношении которых активны природные пенициллины). Ряд ЛС оказывают губительное влияние на ряд грамотрицательных микроорганизмов (шигеллы, сальмонеллы, кишечная палочка, протей и др.).

Оксациллина натриевая соль (оксациллин) активна в отношении грамположительных микроорганизмов, особенно стафилококков, не активна в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов, риккетсий, вирусов, грибов. Устойчива к β-лактамазе. Назначают при инфекциях, вызванных грамположительными бактериями, продуцирующими пенициллиназу (абсцессы, ангина, пневмония и др.). Применяют 4-6 раз в сутки внутрь, в мышцу, в вену.

Ампициллин (росциллин, пентарцин) – антибиотик широкого спектра действия. Активен в отношении грамположительных (за исключением штаммов, продуцирующих пенициллиназу) и грамотрицательных микроорганизмов. Ампициллин разрушается под действием пенициллиназы. Выпускают в форме тригидрата (таблетки, капсулы, суспензии для приема внутрь), натриевой соли (сухое вещество для инъекций). Кратность введения – 4-6 раз в сутки.

Применяют при бронхитах, пневмонии, дизентерии, сальмонеллезе, коклюше, пиелонефрите, эндокардите, менингите, сепсисе и других заболеваниях, вызванных чувствительными к лекарственному средству микроорганизмами. Малотоксичен.

Амоксициллин (флемоксин, оспамокс, амоксикар, жульфамокс) обладает, как и ампициллин, широким спектром антимикробного действия. К нему устойчивы микроорганизмы, продуцирующие пенициллиназу. Кислотоустойчив, эффективен при пероральном приеме. Назначают 2-3 раза в сутки. Показания к применению: бронхит, пневмония, синусит, отит, ангина, пиелонефрит, гонорея и др. Переносится хорошо.

Карбенициллина динатриевая соль (карбенициллин) – антибиотик широкого спектра действия. Высокоактивен в отношении грамотрицательных микроорганизмов, в том числе синегнойной палочки, протее, некоторых анаэробных микроорганизмов. Активен в отношении грамположительных стафилококков и стрептококков. Применяют при инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, синегнойной палочкой, смешанных инфекциях. Кратность введения – 4 раза в сутки. Таким же действием обладают антибиотики Пиперациллин, Азлоциллин,Дикарциллин и др.

Ампиокс (оксамп) – комбинированное ЛС, состоящий из смеси натриевых солей ампициллина и оксациллина в соотношении 2:1. Применяют внутримышечно и внутрь. Кратность приема – 4-6 раз в сутки. Применяют при инфекциях дыхательных путей, желчевыводящих, мочевыводящих путей, инфекциях кожи, гонорее и др.

Клавулановая кислота и Сульбактам являются b-лактамными соединениями с низкой антибактериальной активностью, но высоким сродством к большей части b-лактамаз, с которыми они вступают в необратимую связь. При назначении в сочетании с амоксициллином и ампициллином клавулановая кислота и сульбактам, перехватывая b-лактамазы, защищают тем самым антибиотики.

Комбинированные ЛС – «Амоксиклав», «Аугментин»,«Флемоклав»,«Тароментин»,«Уназин»,«Амписульбин», «Сультасин», «Сультамициллин» – показаны при инфекциях, вызванных микроорганизмами, устойчивость которых к амоксициллину и ампициллину вызвана их b-лактамазной активностью.

Цефалоспорины

Цефалоспорины – полусинтетические антибиотики, являющиеся производными 7-аминоцефалоспорановой кислоты, которая сходна с основой структуры антибиотиков-пенициллинов – 6-аминопенициллановой кислотой. В отличие от большинства пенициллинов, цефалоспорины устойчивы в кислой среде и к пенициллиназе.

Механизм противомикробного действия такой же, как и у пенициллинов: ингибирование синтеза клеточной стенки возбудителей, находящихся в фазе роста и деления. Обладают широким спектром действия, превосходят пенициллины по антибактериальной активности, характеризуются низкой токсичностью. Хорошо всасываются из ЖКТ, в организме распределяются относительно равномерно.

Существуют 4 поколения цефалоспоринов.

Цефалоспорины 1 поколения являются антибиотиками широкого спектра действия, более активны в отношении грамположительных стафилококков, стрептококков, в том числе штаммов, образующих пенициллиназу, а также умеренно подавляют кишечную палочку, протей.

Цефалексин (кефлекс) – ЛС 1 поколения для перорального приема. Хорошо всасывается в ЖКТ. Применяют при инфекциях дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, отитах, остеомиелитах, гонорее. Кратность приема – 3-4 раза в сутки.

Цефазолин (кефзол, оризолин, тотацеф) – ЛС для парентерального применения. Применяется при инфекциях дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи, костей, суставов, раневых, сифилисе, гонорее и др. Кратность введения – 2-3 раза в сутки.

Цефалоспорины II поколения обладают широким спектром антимикробного действия. Практически не уступая антибиотикам 1 поколения по влиянию на грамположительные кокки, они значительно превосходят их по активности в отношении грамотрицательных возбудителей, в том числе и устойчивые к пенициллинам. К ним устойчивы энтерококки, синегнойная палочка и большинство анаэробов.

Цефуроксим (кетоцеф, зинацеф, зиннат) – ЛС для перорального применения широкого спектра действия. Проникает через гематоэнцефалический барьер.

Применяется при сепсисе, менингите, эндокардите, инфекциях костей, суставов, инфекциях дыхательных, мочевыводящих путей и др. Кратность приема – 2-3 раза в сутки.

К цефалоспоринам II поколения относятся также Цефамандол (мандол), Цефаклор (цеклор, верцеф) и др. Выпускаются в разных лекарственных формах.

Цефалоспорины III поколения более активны в отношении грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. На грамположительные кокки (особенно стафилококки) их воздействие несколько слабее, чем у цефалоспоринов 1 поколения. Обладают высокой активностью против синегнойной палочки. Проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому можно назначать при менингите. Выводятся почками.

Цефотаксим (клафоран, оритаксим, тарцефоксим), Цефоперазон (цефобид), Цефтриаксон (лонгацеф) – ЛС для парентерального введения. Применяется при тяжелых инфекциях в мышцу или в вену. Кратность введения 1-2 раза в сутки.

Цефалоспорины IY поколения – Цефепим (максипим), Цефпирром (кейтен). Обладают широким спектром действия в отношении аэробных и анаэробных бактерий. Устойчивы к β-лактамазе. Применяются инъекционно при тяжелых смешанных инфекциях 1 раз в сутки.

Нежелательные побочные эффекты: тошнота, рвота, аллергические реакции, изменение картины крови, нефротоксичность. Больше проявляются у цефалоспоринов 1-го и 2-го поколений.

Все цефалоспорины противопоказаны при повышенной чувствительности к ним, нарушении функции почек. Нельзя сочетать с диуретиками.

Карбапенемы

Это новая группа b-лактамных антибиотиков, по химическому строению отличаются от пенициллинов и цефалоспоринов. Обладают необычайно широким спектром действия, бактерицидным типом действия, активны в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных возбудителей.

Имипенем – полусинтетический антибиотик, являющийся производным тиенамицина. Угнетает синтез клеточной стенки и благодаря этому оказвает бактерицидное действие. Из ЖКТ не всасывается, вводится инъекционно. Влияет на все устойчивые штаммы микроорганизмов, не разрушается b-лактамазой. Более активен в отношении грамположительных микроорганизмов.

Имипенем инактивируется в почках. Возникающие при этом метаболиты нефротоксичны, поэтому его комбинируют с ингибитором почечных пептидаз циластатином, который препятствует гидролизу имипенема и снижает его нефротоксичность. Такая комбинация выпускается в виде ЛС «Тиенам» для инъекций. Он обладает рядом свойств, выгодно отличающих его от других b-лактамных антибиотиков: низкая частота устойчивости микроорганизмов, отсутствие угнетения иммунитета и др.

Тиенам эффективен для монотерапии полимикробных и смешанных аэробно-анаэробных инфекций. Его можно назначать даже детям первого года жизни. Применяется при тяжелых инфекциях различной локализации: пневмонии, перитоните, менингите, сепсисе, а также в случае обострения хронического бактериального бронхита, инфекциях мочевыводящих путей, кожи.

Нежелательные побочные эффекты: тошнота, рвота, угнетение кроветворения, может быть почечная недостаточность. При введении в вену возможны судороги.

Меропенем (меронем) по механизму, характеру действия аналогичен имипенему, но проявляет большую активность в отношении грамотрицательных микробов. Отличается значительной устойчивостью к почечным пептидазам. Хорошо проникает в ткани, метаболизируется в печени. Реже вызывает судороги.

Монобактамы

Азтреонам

Синтетическим моноциклическим b-лактамным антибиотиком является Азтреонам. Эффективен в отношении грамотрицательных аэробных возбудителей. На грамположительные бактерии и анаэробы не действует. Проявляет бактерицидное действие за счет угнетения синтеза клеточной стенки микроорганизмов, устойчив к b-лактамазе. Выводится с мочой. Применяют при инфекциях мочевыводящего тракта, дыхательных путей, кожи и др. Возможны диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, головная боль, редко – гепатотоксическое действие.

Тетрациклины

Биосинтетические тетрациклины представляют собой продукт жизнедеятельности лучистых грибов. Синтезированы и внедрены в клиническую практику полусинтетические тетрациклины (доксициклин, метациклин и др.). В основе их структуры лежит конденсированная четырехциклическая тетрациклиновая система.

Тетрациклины действуют бактериостатически: угнетают биосинтез белков микробной клетки в рибосомах. Наиболее активны в отношении размножающихся бактерий. Обладают широким спектром действия, который распространяется на грамположительные и грамотрицательными кокки и палочки. Тетрациклины эффективны против стафиллококков, стрептококков, пневмококков и актиномицетов, а также против спирохет, риккетсий, хламидий и простейших. На протея, синегнойную палочку, микобактерии, вирусы и грибы не действуют.

Тетрациклины являются средствами выбора при бруцеллезе, трахоме, холере, чуме, сыпи и тифе. Эффективны при пневмонии, вызванной микоплазмами, хламидийных инфекциях, гонорее, сифилисе, лептоспирозах, амебной дизентерии, риккетсиозах и др.

Тетрациклинам свойственна перекрестная устойчивость: микроорганизмы, устойчивые к одному из тетрациклинов, устойчивы также к другим лекарственным средствам этой группы.

Тетрациклины хорошо проникают через многие тканевые барьеры, в том числе через плацентарный. Определенные количества проходят через гематоэнцефалический барьер. Выделяются тетрациклины с мочой и желчью, часть их подвергается обратному всасыванию из кишечника.

Тетрациклины образуют труднорастворимые невсасывающиеся комплексы с ионами металлов, при этом снижается их противомикробная активность. Поэтому не следует одновременно принимать внутрь тетрациклины с молочными продуктами, антацидными средствами, лекарственными средствами железа и другими металлами.

Тетрациклины нередко вызывают нежелательные побочные эффекты и осложнения:

-раздражающее действие при приеме ЛС внутрь является одной из основных причин диспептических явлений (тошноты, рвоты, поноса), глоссита, стоматита и других нарушений в слизистой пищеварительного канала;

-оказывают токсическое действие на печень, почки, систему крови;

-способны вызывать фотосенсибилизацию и связанные с ней дерматиты;

-угнетают синтез белка, усиливают выделение из организма аминокислот, воды, некоторых витаминов группы В и других соединений;

-депонируются в тканях, богатых кальцием (костной, эмали зубов, связываются с ионами кальция, при этом нарушается структура скелета, происходит окрашивание (в желтый цвет) и повреждение зубов;

-угнетают кишечную микрофлору и способствуют развитию кандидамикоза, суперинфекции (стафиллококковый энтерит). Для предупреждения и лечения кандидамикоза тетрациклины сочетают с противогрибковым антибиотиком нистатином.

Противопоказано применение тетрациклинов беременным и кормящим женщинам, детям в возрасте до 12 лет. С осторожностью назначают при нарушениях функции печени и почек, лейкопении, заболеваниях ЖКТ.

Биосинтетические тетрациклины

Тетрациклина гидрохлорид является антибиотиком короткого действия – 6-8 часов. Назначается внутрь в таблетках, входит в состав комбинированного лекарственного средства «Олететрин».

Мазь тетрациклиновую глазную используют для лечения местных процессов – трахомы, блефаритов, бактериальных конъюнктивитов.

Полусинтетические тетрациклины

Доксициклина гидрохлорид (вибрамицин) хорошо всасывается из ЖКТ, медленно выводится из организма, поэтому назначают в меньшей суточной дозе, 1-2 раза в сутки. Доксициклин можно применять при почечной недостаточности без снижения дозы.

Метациклина гидрохлорид (рондамицин) лучше всасывается и дольше сохраняется в крови, не вызывает фотосенсибизизации. Назначается 2 раза в сутки.

Левомицетины (хлорамфениколы)

Левомицетин (хлорамфеникол)

Левомицетина стеарат

Левомицетина сукцинат растворимый

Синтомицин

Существует четыре стереоизомера природного хлорамфеникола, из которых активным в отношении микроорганизмов является тольколевовращающий, получивший название левомицетин.

Механизм антимикробного действия левомицетина связан с нарушением синтеза белка микроорганизмов (бактериостатическое действие).

Хлорамфеникол (левомицетин) имеет широкий спектр действия. Он охватывает грамположительные и грамотрицательные бактерии и кокки, риккетсии, спирохеты, хламидии. Не активен в отношении анаэробов, синегнойной палочки, простейших, микобактерий, грибков и вирусов. Устойчивость микроорганизмов к нему развивается относительно медленно. Из ЖКТ левомицетин всасывается хорошо. Проникает во все ткани, в том числе проходит через гематоэнцефалический барьер и плаценту. В печени подвергается химическим превращениям и в виде метаболитов выделяется почками.

Основные показания к его применению – брюшной тиф, паратиф, кишечные инфекции, риккетсиозы, бруцеллез, коклюш и другие инфекции.

В качестве нежелательных побочных эффектов известны:

- выраженное угнетение кроветворения вплоть до апластической анемии с летальным исходом; поэтому применение левомицетина требует регулярного контроля картины крови;

- раздражение слизистых оболочек пищеварительного тракта (тошнота, рвота);

- угнетение нормальной кишечной флоры, дисбактериоз, кандидамикоз;

- аллергические реакции в виде кожных высыпаний, дерматита, лихорадки и др.

Противопоказания: угнетение кроветворения, болезни печени, беременность, псориаз, детский возраст. Хлорамфеникол нельзя назначать более 2 недель, одновременно с ЛС, угнетающими кроветворение (сульфаниламиды, пирозолоны и др.)

Левомицетин (хлорамфеникол) получают из культуральной жидкости и синтетическим путем. Обладает очень горьким вкусом, что затрудняет его применение внутрь в таблетках. Левомицетина стеарат – не горького вкуса, содержит 55% левомицетина. Для парентерального введения выпускают Левомицетина сукцинат растворимый.

Местно используют Синтомицин – синтетический рацемат левомицетина в виде линиментов, свечей. Левомицетин входит в состав аэрозольных ЛС «Олазоль», «Левовинизоль», комбинированных мазей «Ируксол», «Левомеколь» и др. для лечения ран, ожогов.

Аминогликозиды

Антибиотики данной группы в своей структуре содержат аминосахара, связанные с агликоном, т.е. имеют гликозидную структуру. Они обладают бактериостатическим и бактерицидным типом действия в зависимости от дозы, их механизм антимикробного действия заключается в нарушении синтеза белков в рибосомах микробной клетки.

Являются антибиотиками широкого спектра действия: эффективны в отношении ряда грамположительных (стафилококки, пневмококки и др.) и грамотрицательных (кишечная палочка, протей, сальмонеллы и др.) микроорганизмов. Высокоактивны в отношении кислотоустойчивых бактерий, в т.ч. микобактерий туберкулеза, синегнойной палочки, простейших. Не влияют на грибки, вирусы, риккетсии, анаэробы. Резистентность возбудителей развивается медленно, но возможна перекрестная устойчивость ко всем лекарственным средствам данной группы.

Аминогликозиды при пероральном применении из кишечника не всасываются, поэтому их вводят инъекционно. Могут назначаться местно при заболеваниях кожи и глаз. Плохо проникают в клетки и эффективны лишь при внеклеточном расположении возбудителей. Выводятся почками, создавая в моче высокие концентрации.

Аминогликозиды относятся к токсичным антибиотикам. Основными специфическими нежелательными эффектами являются повреждение слуховых нервов (ототоксическое действие вплоть до глухоты) и поражение почек (нефротоксическое действие). Выраженность этих нежелательных эффектов зависит от дозы. Аминогликозиды могут нарушать нервно-мышечную проводимость, что может быть причиной угнетения дыхания. При лечении аминогликозидами необходимо проводить не реже 1 раза в неделю исследование мочи и аудиометрию. Отмечаются также и аллергические реакции.

Аминогликозиды противопоказаны при заболеваниях почек, нарушениях функции печени и слухового нерва. Их нельзя назначать вместе с диуретиками.

В зависимости от времени открытия, спектра действия и других характеристик выделяется три поколения аминогликозидов.

Аминогликозиды 1 поколения более эффективны в отношении микобактерий туберкулеза, возбудителей кишечных инфекций.

Стрептомицина сульфат – продукт жизнедеятельности лучистых грибов. Имеет широкий спектр противомикробного действия. При низких концентрациях действует бактериостатически, при больших – бактерицидно. Применяют стрептомицина сульфат главным образом при лечении туберкулеза, а также чумы, туляремии, инфекций мочевыводящих путей, органов дыхания. Вводят лекарственное средство чаще всего в мышцу 1-2 раза в сутки, а также в полости тела.

Для инъекций под оболочку спинного мозга при менингите используют Стрептомицин–хлоркальциевый комплекс. Это ЛС обладает меньшим раздражающим действием, но большой токсичностью.

Канамицина сульфат по свойствам близок к стрептомицину, но является более токсичным. Назначают 2 раза в сутки в мышцу при туберкулезе, бруцеллезе, сальмонеллезе, сепсисе и других инфекциях, вызванных чувствительными к канамицину возбудителями.

Неомицина сульфат в отличие от стрептомицина и канамицина неактивен в отношении микобактерий туберкулеза. Более токсичен. Парентерально не используется. Его применяют местно для лечения инфицированных ран, ожогов. Входит в состав комбинированных ушных капель «Полидекса», вагинальных таблеток «Тержинан», «Сикожинакс».

Аминогликозиды II поколения обладают наибольшей активностью в отношении синегнойной палочки, протея, кишечной палочки и некоторых стафилококков.

Гентамицина сульфат (гарамицин) оказывает бактерицидное действие на грамотрицательные микроорганизмы. Устойчивость при инфекциях мочевыводящих путей, сепсисе, раневых инфекциях, ожогах и др. Назначается 2 раза в сутки. Является менее токсичным. Применяется в инъекциях, мазях.

Тобрамицина сульфат (бруламицин) высокоактивен в отношении синегнойной палочки. Показания к применению аналогичны гентамицину.

Аминогликозиды III поколения обладают более широким спектром противомикробного действия, включая аэробные грамотрицательные бактерии (синегнойная палочка, протей, кишечная палочка и др.), и микобактерии туберкулеза. На большинство грамположительных анаэробных бактерий не влияют.

Амикацина сульфат (амикин) является полусинтетическим производным канамицина. Является высокоактивным ЛС. Назначают при бактериальных инфекциях тяжелого течения: перитонит, сепсис, менингит, остеомиелит, пневмония, абсцесс легкого, туберкулез, гнойные инфекции кожи и мягких тканей и др. Кратность введения инъекций - 2-3 раза в сутки.

Нетромицин (нетилмицин) назначается парентерально 1-2 раза в сутки.