ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ БОЛЕЗНИ

Лимфомы кожи — клинически и морфологически неодно­родная группа болезней, основой патологического процесса при которых является первично возникающая в коже злока­чественная пролиферация лимфоцитов.

Установлена гетерогенность злокачественных лимфом в зави­симости от вида пролиферирующего лимфоцита, его принад­лежности к определенной популяции и субпопуляции.

Распределение лимфоцитов в коже по фенотипу у больных с лимфомами такое же, как и у здоровых: Т-лимфоциты локали­зуются преимущественно в эпидермисе и верхних слоях дермы, а В-лимфоциты в средних и глубоких слоях дермы. Соответст­венно Т-клеточные опухоли в основном занимают верхние слои дермы, а В-лимфопролиферативные процессы возникают в глу­боких слоях дермы и не носят эпидермотропный характер. Количество кожных Т-клеточных лимфом (ТКЛ) существенно превосходит количество В-клеточных лимфом (ВКЛ); Т-лимфомы составляют 65% всех вариантов злокачественных лим­фом кожи, В-лимфомы — 25% и неклассифицируемые лимфо­мы - 10%. Наиболее часто ТКЛ регистрируются у пожилых людей, хотя отмечаются единичные случаи заболевания даже у детей. Муж­чины болеют в 2 раза чаще, чем женщины.

Этиология и патогенез. Этиология заболевания не выяснена. В качестве этиологического фактора развития ТКЛ кожи в настоящее время рассматриваются ретровирусы, подоб­ные лимфотропному вирусу человека I типа (HTVL-I), который вызывает Т-клеточную лейкемию взрослых. Развитие наиболее часто встречаемой формы ТКЛ — грибовидного микоза — связывают с ретровирусом С, который обнаруживается у боль­ных в коже, периферической крови, клетках Лангерганса. Анти­тела к HTVL-I выявляются у многих больных грибовидным ми­козом.

Возможна роль наследственных факторов. Например, антиге­ны гистосовместимости В-5 и В-35 часто встречаются у больных лимфомами кожи высокой степени малигнизации, А-10 — лим­фомами, протекающими менее агрессивно, а В-8 — преимуще­ственно у пациентов эритродермической формой грибовидного микоза.

Длительно протекающие хронические дерматозы, такие как нейродермит, атопический дерматит, псориаз и др., способствуют длительной персистенции лимфоцитов в воспалительных ин­фильтратах, что на фоне воздействия факторов промоции в ус­ловиях нарушения иммунного надзора может способствовать появлению клона злокачественных лимфоцитов и, таким обра­зом развитию злокачественного пролиферативного процесса.

Определенное значение в генезе лимфом играют ионизирую­щая радиация, УФ-излучения, различные химические соедине­ния, обладающие канцерогенными свойствами, и некоторые ал­лергены. Перечисленные факторы могут привести к появлению клона "генотравматических" лимфоцитов за счет активации про-тоонкогенов или инактивации гена опухолевой супрессии и, та­ким образом, инициировать процесс малигнизации лимфоцитов.

Иммунопатологические реакции у больных ТКЛ осуществля­ются в коже лимфоцитами и клетками микроокружения: керати-ноцитами и клетками Лангерганса. Лимфоцитарные клетки име­ют способность постоянно рециркулировать в кожу. Основной функцией этих клеток является элиминация антигенного мате­риала. Уровень рециркуляции лимфоцитов при хронической ан­тигенной стимуляции усиливается в 10 раз и более, что ведет к усиленному притоку лимфоцитов в кожу. С одной стороны, этот процесс полезен, так как лимфоциты участвуют в реакциях им­мунной защиты, но с другой — повышается риск появления мутантного клона лимфоцитов.

При ТКЛ кожи отмечается преимущественная пролиферация Т-хелперных лимфоцитов, которые имеют функциональные и мембранные характеристики, подобные здоровым Т-хелперным лимфоцитам.

Это позволяет длительное время выполнять присущие им им­мунологические функции. Кроме того, мембраны этих лимфо­цитов экспрессируют лимфоцитарный антиген, ассоциирован­ный с кожей, что способствует длительному аффинитету Т-хелперов к коже. Однако при увеличении массы опухолевого клона функциональные свойства лимфоцитов теряются, в частности лимфоцитарный функциональный антиген (LFA-1). Одновре­менно на клеточных мембранах лимфоцитов появляется ядер­ный антиген пролиферирующих клеток (Ki-67 — маркер злока­чественности лимфоцитов), инактивируются гены опухолевой супрессии (Р-53). Эти факторы свидетельствуют о снижении противоопухолевого надзора, потере аффинитета, приводят к экспансии опухолевых клеток в глубокие слои дермы и часто во внутренние органы.

В настоящее время выявлена особая роль в опухолевой трансформации и пролиферации Т-лимфоцитов (клеток микро­окружения), клеток Лангерганса и кератиноцитов. Первые явля­ются важным составным элементом макрофагальной системы кожи, которая в свою очередь входит в систему иммунного над­зора. Основная функция этих клеток заключается в представле­нии антигенной информации Т-лимфоцитам. Кроме того, клетки Лангерганса способны влиять на дифферинцировку и пролифе­рацию Т-лимфоцитов, стимулировать генерацию цитотоксических лимфоцитов. Эти функции клетки Лангерганса осуществ­ляют за счет синтеза цитокинов, в первую очередь интерлейки-на-6. При длительной антигенной, возможно вирусной, стиму­ляции происходит уменьшение числа клеток Лангерганса и сни­жение их функциональной полноценности, что нарушает им­мунный надзор и, таким образом, приводит к выживанию и экс­пансии злокачественного клона Т-лимфоцитов. Известно, что кератиноциты в значительной степени усиливают активность клеток Лангерганса по "представлению" антигенов Т-лимфоци­там. Кроме того, они способны синтезировать цитокины, из ко­торых наиболее функционально значимыми являются интерлей-кин I (ИЛ-1). Установлено, что ИЛ-1 идентичен эпидермально-му тимоцит-активирующему фактору (ЭТАФ) и способен акти­вировать Т-лимфоциты. Именно с повышенной продукцией этого цитокина у больных ТКЛ связывают приток лимфоцитов к очагам поражения с последующим экзоцитозом в эпидермис вплоть до образования в нем микроабсцессов Потрие, а также пролиферацию лимфоцитов в дерме. Стимулированные ИЛ-1 лимфоциты синтезируют другой цитокин — ИЛ-2 (фактор Т-клеточного роста), который имеет ключевое значение в пато­генезе ТКЛ кожи. Повышенную продукцию ИЛ-2 у больных с ТКЛ связывают также с поражением предполагаемым лимфотропным вирусом Т-хелперной субпопуляции лимфоцитов, что делает их способными к "бессмертному" росту.

Таким образом, процесс формирования ТКЛ кожи начинает­ся с активации лимфоцитов под воздействием различных канце­рогенных факторов и появления доминантного Т-клеточного клона. При его появлении в коже способность ее осуществлять противоопухолевый контроль в значительной степени варьирует, определяя динамику процесса у больных ТКЛ — от пятнисто-бляшечных очагов до развития крупных опухолей и летального исхода.

Классификация. Наиболее распространенной в Европе являет­ся модифицированная Кильская классификация, которая учи­тывает гистологические и цитологические параметры лимфом. В зависимости от динамики развития ТКЛ кожи, степени дифференцировки клеток опухоли и микроокружения они подразде­ляются на опухоли низкой (1), средней (II) и высокой (III) сте­пени злокачественности.

Для диагностики ТКЛ кожи необходимо оценить тип высыпа­ний (пятна, бляшки, опухоли), скорость их появления, данные гистологических, цитологических, рентгенологических и томогра­фических исследований, результаты клинических и биохимиче­ских параметров крови, состояние лимфатических узлов. Иссле­дования костного мозга оправданы только в случаях нахождения опухолевых клеток в лимфатических узлах и/или в крови.