Т-КЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ

Клиническая картина. Для ТКЛК характерен поли­морфизм высыпаний в виде пятен, бляшек, опухолей. Наиболее распространенной формой ТКЛ кожи является грибовидный микоз, в течении которого выделяют три формы: классическую, эритродермическую и обезглавленную. Каждая из этих форм имеет разную степень злокачественности, например; классическая характеризуется низкой или средней степенью злокачественности (ТКЛ I—II), а обезглавленная — высокой (ТКЛ-Ш).

Классическая форма грибовидного микозапо течению подраз­деляется на три стадии: эритематозно-сквамозную, инфильтра-тивно-бляшечную и опухолевую. Клинически первая стадия на­поминает экзему, себорейный дерматит, бляшечный парапсориаз. Высыпания могут существовать годами и спонтанно исче­зать. Диагностическими критериями первой стадии является упорный, не проходящий несмотря на лечение зуд, необычность высыпаний, нехарактерных для доброкачественных дерматозов, возраст больных — обычно старше 50 лет. Во второй, инфильтративно-бляшечной стадии, очаги поражения формируются на месте ранее существовавших пятнистых высыпаний и видимо здоровой коже. Бляшки резко очерчены, имеют темно-красный цвет, с буроватым оттенком. Их консистенция напоминает "тол­стый картон". В этой стадии может быть лимфаденопатия. В третьей, терминальной стадии развития болезни, наблюдается появление безболезненных опухолей плотноэластической кон­систенции желто-красного цвета. Вид таких опухолей часто на­поминает шляпки грибов. Опухоли могут появляться повсемест­но. Возникновение опухолей свидетельствует о начав­шемся метастазировании малигнизированных лимфоцитов в лимфатические узлы и висцеральные органы. Следует отме­тить, что экстракутанные поражения являются менее характер­ными для грибовидного микоза, да и для всей группы ТКЛ кожи по сравнению с кожными В-клеточными лимфомами. Они варь­ируют от 15 до 100%, в среднем составляя 72%. Наиболее часто поражаются лимфатические узлы, селезенка, печень и легкие. Средняя продолжительность жизни больных с классической формой грибовидного микоза от момента постановки диагноза составляет 7,2—8 лет.

Эритродермическая форма грибовидного микозаи ее лейкеми-ческий вариант (синдром Сезари) характеризуются стремитель­ным развитием эритродермии (1—2 мес), обычно без предшест­вующих высыпаний, неукротимым зудом, отечностью, универ­сальной гиперемией, мощным крупнопластинчатым шелушени­ем. Практически всегда сопровождаются ладонно-подошвенным гиперкератозом и диффузным поредением волос по всему кожному покрову. Все группы лимфатических узлов резко увеличены. Характерен резко выраженный лейкоцитоз — более 15 000—20 000 клеток в 1 мм³, в лимфоцитограммах — не менее 10% клеток Сезари. Эти клетки представляют собой малигнизированные Т-хелперы, ядра которых со складчатой церебриформ-ной поверхностью, с глубокими инвагинациями ядерной мем­браны. Летальный исход наблюдается через 2—4 года.

Обезглавленная форма грибовидного микозаначинается вне­запным появлением опухолей, без предшествующих высыпаний. Эта форма ТКЛК характеризуется высокой степенью малигнизации и расценивается как проявление лимфосаркомы. Летальный исход наступает в течение 1 года.

Гистологически основными диагностическими крите­риями грибовидного микоза на ранних стадиях являются акантоз с широкими отростками, гиперплазия и уплотнение базальных кератиноцитов, вакуольная дистрофия части базальных клеток, атипичные митозы в разных слоях эпидермиса, эпидермотропизм инфильтрата с проникновением лимфоцитов в эпидермис. В дер­ме определяются небольшие инфильтраты вокруг сосудов. Среди клеток инфильтрата наблюдаются единичные мононуклеарные клетки с гиперхромными ядрами — "микозные" клетки. Во второй стадии гистологическая картина становится более отчетливой. Значительно усиливаются выраженность дермального инфильтрации и эпидермотропизм клеток инфильтрата, в результате чего в эпидермис проникают малигнизированные лимфоциты, образуя скопления в виде микроабсцессов Потрие. В третьей стадии акан­тоз может быть либо массивным, либо, наоборот, незначитель­ным из-за атрофии эпидермиса. Усиливается инфильтрация эпидермиса опухолевыми лимфоцитами, которые формируют множест­венные микроабсцессы Потрие. Пролиферат занимает всю толщу дермы, проникая в подкожную-жировую клетчатку, и становится более мономорфным. Преобладают бластные формы лимфоцитов.

Лечение. ТКЛК на ранних стадиях, представленные пят­нистыми и бляшечными высыпаниями, имеют относительно благоприятный прогноз с выживанием больных свыше 5 лет. В опухолевой стадии у больных с синдромом Сезари прогноз значительно ухудшается, средняя продолжительность жизни достигает не более 3 лет.

Лечение ТКЛ на ранних стадиях без лимфаденопатии осуще­ствляется наружными кортикостероидами, фотохимиотерапией, электронно-лучевой терапией, интерлейкинами, ароматически­ми ретиноидами. Из кортикостероидных препаратов на ранних стадиях ТКЛ наибольшим терапевтическим эффектом обладают производные преднизолона, бетаметазона, дексаметазона.

Эффективность ПУВА-терапии метода основана на избира­тельном образовании ковалентных сшивок псораленов с ДНК в пролиферирующих Т-хелперных клетках, что тормозит их деление.

Методика: больные принимают перорально 8-метоксипсорален из расче­та 0,6 мг/кг массы тела за 2 ч до облучения. За это время препарат успевает мак­симально накопиться в коже. Облучение проводится в зависимости от типа ко­жи начиная с 0,25—1,0 Дж/см², увеличивая дозу через каждые 2—3 процедуры на 0,5 Дж/см². Проводится 30—35 процедур. В опухолевой стадии и у больных с эритродермией эффективность ПУВА-терапии заметно снижается из-за глубо­кого расположения пролиферата. В этих случаях применяются комбинированные методы: ПУВА + цитостатик (проспидин); ПУВА + интерферон; ПУВА + + ретиноиды (реПУВА-терапия).

С успехом используются альфа-, бета- и гамма-интерфероны. Эти цитокины играют центральную роль в дифференцировке клеток. Применяются как высокие (50 MU/м²) дозы, так и низкие (3 MU/м²) по 3 раза в неделю. Длительность ремиссии при монотерапии интерферонами составляет от 5 до 10 мес. В настоящее время в клинике используются в основном рекомбинантные альфа-интерфероны: роферон, реаферон (альфа-2сс-интерферон) и интрон-А (альфа-2β-интерферон). Комбинирование интерферонов с другими методами терапии оказывает более выраженный лечебный эффект (интерфероны + ПУВА, интерфероны + цитостатики, интерфероны + ароматические ретиноиды).

Электронно-лучевая терапия (ЭЛТ) проводится больным с ТКЛ в 2 вариантах: локально или тотально.

Эта методика применяется в основном при прогрессировании лимфомы с использованием бетатрона или линейного ускорителя мощностью 6—10 Мэв. Облучение больных проводят 1—4 раза в неделю в дозе 1—6 грей. Курсовая до­за составляет 30—40 грей. Преимущество ЭЛТ перед ФХТ заключается в воз­действии на опухолевый пролиферат на всю глубину кожи и часть подкожной жировой клетчатки (на расстоянии до 10—20 мм), что невозможно достичь другими методами.

Побочные эффекты лучевой терапии включают дерматиты, атрофию кожи, алопеции и сухость кожи.

Фотоферез (экстракорпоральная фотохимиотерапия) — новый метод терапии ТКЛ кожи, заключающийся в пероральном приеме^ псоралена (8-метоксипсоралена) с экстракорпоральным УФА-облучением периферической крови больного.

Механизм действия фотофереза объясняют формированием в организме больного ТКЛ мощного иммунного ответа на введение поврежденных Т-лимфоцитов, т. е. проводится своеобразная "вакцинация" больного против опухолевых лимфоцитов. Псорален наиболее тропен к малигнизированным клеткам. В ре­зультате фотохимических реакций наступает их гибель, тем не менее маркеры опухолевых клеток сохраняются.

Ароматические ретиноиды (13-цисретинойная кислота (изотретиноин, этретинат) способны ингибировать пролиферат кле­ток, замедляя их дифференцировку. Изотретиноин и этретинат назначают в дозах 0,5—1 мг/кг массы тела в течение 2—3 мес. Более выраженной терапевтической эффективностью обладает комбинация ароматических ретиноидов с ПУВА-терапией (ре­ПУВА-терапия).

Монохимиотерапия предполагает применение различных цитостатиков: алкилирующие препараты (циклофосфан, эмбихин, проспидин, спиробромин и др.); винкалкалоиды (винкристин, винбластин, этопозид); антиметаболиты (метотрексат); противоопухолевые антибиотики (адриамицин, брунеомицин и др.); производные платины (цисплатин); кортикостероидные препа­раты (преднизолон и др.).

Циклофосфан применяют внутрь, внутримышечно или внутривенно по 200 мг ежедневно, на курс 3—8 г; метотрексат — внутрь по 2,5—5 мг ежедневно, внут­римышечно по 5—20 мг 1 раз в неделю, на курс 100—250 мг; проспидин по 100— 200 мг внутримышечно, на курс 3—4 г; адриамицин по 30—50 мг 1 раз в неделю внутривенно в течение 4 нед; винкристин по 1 мг внутривенно 1 раз в неделю в течение 4—6 нед.

Добавление преднизолона в дозе 20—40 мг в день значи­тельно усиливает противоопухолевое действие монохимиоте­рапии. При необходимости курсы химиотерапии повторяют каждые 5—6 мес. Несмотря на лечение только одним препа­ратом, монохимиотерапия может вызывать побочные эффек­ты, характерные для цитостатиков: иммунодепрессию, угне­тение костного мозга, оказывать токсическое действие на различные паренхиматозные органы. Поэтому при проведе­нии монохимиотерапии необходим постоянный контроль за изменениями в крови, иммунограммой и состоянием висце­ральных органов.

Полихимиотерапия показана в поздних стадиях ТКЛК как наиболее оптимальный метод лечения больных лимфомами кожи с высокой степенью злокачественности. Одновремен­ный прием разных по механизму действия противоопухоле­вых препаратов (полихимиотерапия) связан с тем, что каж- _s дый из цитостатиков может ингибировать конкретный этап синтеза ДНК в опухолевой клетке на G-, М- и S-фазах и, та­ким образом, привести к более надежному подавлению опу­холевой пролиферации.

С этой целью предложены многочисленные полихимиотерапевтические схе­мы: проспидин по 100 мг внутримышечно, на курс 3—4 г, винкристин по 1 мг внутривенно 1 раз в неделю в течение 4 нед и преднизолон в дозе 20—30 мг в день в течение 3 нед, с постепенным снижением дозы по 2,5 мг в день. По вто­рой схеме используется циклофосфан по 600 мг внутримышечно 1 раз в неделю в сочетании с винкристином по 1 мг внутривенно 1 раз в неделю и преднизолоном по 20—30 мг в день в течение 2—3 нед, с постепенным снижением дозы. При эффективности первых двух курсов лечения его повторяют 3—4 раза с перерывами.