Функции регуляторных пептидов

1. Боль. Целый ряд пептидов влияет на формирование боли как сложного психофизиологического состояния организма, включающего болевое ощущение, а также эмоциональные, волевые, двигательные и вегетативные компоненты. При этом пептиды включены как в ноцицептивную, так и в антиноцицептивную системы. Так, вещество П, соматостатин, ВИП, холецистокини и ангиотензин обнаружены в первичных сенсорных нейронах, причем вещество П является нейротрансмиттером, выделяемым определенными классами афферентных нейронов. В то же время энкефалины, вазопрессин, ангиотензин и родственные опиоидные пептиды обнаружены в нисходящем супраспинальном пути, идущем к задним рогам спинного мозга и оказывающем тормозное действие на ноцицептивные пути (анальгетический эффект).

2. Память, обучение, поведение. Получены данные о том, что фрагменты АКТГ (АКТГ_4-7 и АКТГ_4-10), лишенные гормональных эффектов, и a-меланостимулирующий гормон улучшают кратковременную память, а вазопрессин вовлечен в формирование долговременной памяти. Введение в мозговые желудочки антител к вазопрессину в течение часа после сеанса обучения вызывает забывание. Кроме того, АКТГ_4-10 улучшает внимание.

Установлено влияние ряда пептидов на пищевое поведение, в частности, усиление пищевой мотивации под действием опиоидных пептидов и ослабление – под влиянием холецистокинина, кальцитонина и кортиколиберина.

Опиоидные пептиды оказывают значительное влияние на эмоциональные реакции, являясь эндогенными эйфоригенами.

ВИП оказывает снотворное, гипотензивное и бронхолитическое действие. Тиролиберин имеет психотонизирующий эффект. Люлиберин, кроме командной функции (стимуляция гонадотропов передней доли гипофиза), имеет регулирующее влияние на половое и родительское поведение.

3. Вегетативные функции. Целый ряд пептидов участвует в контроле
уровня артериального давления. Это – ренин-ангиотензиновая система, все
компоненты которой присутствуют в мозге, опиоидные пептиды, ВИП,
кальцитонин, атриопептид, обладающий сильным натрийуретическим эффек-
том.

Описаны изменения терморегуляции при действии некоторых пептидов. Так, внутрицентральное введение тиреолиберина и b-эндорфина вызывает гипертермию, в то время как АКТГ и a-МСГ – гипотермию.

4. Стресс.Заслуживает большого внимания тот факт, что ряд нейропептидов (опиоидные пептиды, пролактин, пептиды эпифиза) относят к антистрессорной системе, поскольку они ограничивают развитие стрессорных реакций. Так, в экспериментах с различными моделями показано, что опиоидные пептиды ограничивают активацию симпатического отдела нервной системы и всех звеньев гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, предупреждая истощение этих систем, а также нежелательные последствия избытка глюкокортикоидов (угнетение воспалительной реакции и тимиколимфатической системы, появление язв желудочно-кишечного тракта и др.). Антигипоталамические факторы эпифиза тормозят образование либеринов и секрецию гормонов передней доли гипофиза. Снижение активации гипоталамуса ограничивает гиперсекрецию вазопрессина, оказывающего повреждающее действие на миокард.

5. Влияние на иммунную систему. Установлены двусторонние связи между системой регуляторных пептидов и иммунной системой. С одной стороны, в настоящее время достаточно изучена способность многих пептидов модулировать иммунные ответы. Так, известны: супрессия синтеза иммуноглобулинов под действием b-эндорфина, энкефалинов, АКТГ и кортизола; угнетение секреции интерлейкина-1 (ИЛ-1) и развития лихорадки под влиянием a-меланоцитстимулирующего гормона. Установлено, что вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) тормозит все функции лимфоцитов и их выход из лимфоузлов, что расценивается как новая форма иммуномодуляции. В то же время целый ряд пептидов оказывает стимулирующее действие на иммунную систему, вызывая увеличение синтеза иммуноглобулинов и g-интерферона
(b-эндорфин, тиреотропный гормон), усиление активности естественных клеток-киллеров (b-эндорфин, энкефалины ), увеличение пролиферации лимфоцитов и выделение лимфокинов (субстанция Р, пролактин, гормон роста), повышение продукции супероксидных анионов (гормон роста). Описаны рецепторы лимфоцитов к ряду гормонов.

С другой стороны, иммуномедиаторы влияют на обмен и выделение гипоталамических нейротрансмиттеров и рилизинг-гормонов. Так, регуляторный лейкопептид ИЛ-1 способен проникать в мозг через участки повышенной проницаемости гемато-энцефалического барьера и стимулировать секрецию кортикотропин-рилизинг гормона (в присутствии простагландина) с последующей стимуляцией выделения АКТГ и кортизола, которые тормозят образование ИЛ‑1 и иммунный ответ.

Одновременно через выделение соматостатина ИЛ-1 угнетает секрецию ТТГ и гормона роста. Таким образом, иммунопептид выполняет роль триггера, который, замыкая механизм обратной связи, предупреждает избыточность иммунного ответа.

Согласно современным представлениям, полный регуляторный круг между нейроэндокринными и иммунными механизмами включает также пептиды, общие для обеих систем. В частности, показана способность гипоталамических нейронов секретировать ИЛ-1 и выделен ответственный за его продукцию ген, экспрессия которого индуцируется бактериальными антигенами и кортикотропином. Описаны нейрональные пути в медиобазальный гипоталамус человека и крысы, содержащие ИЛ-1 и ИЛ-6, а также гипофизарные клетки, выделяющие эти пептиды. Таким образом, иммуномедиаторы могут регулировать функции передней доли гипофиза через:

1) эндокринный механизм – циркулирующие в крови лимфокины активированных лимфоцитов;

2) нейроэндокринные эффекты, осуществляемые интерлейкинами гипоталамуса через тубероинфундибулярную портальную систему, и

3) паракринный контроль в самом гипофизе.

С другой стороны, чувствительные иммунохимические и молекулярные методы показали, что иммунокомпетентные клетки секретируют многие пептиды и гормоны, классически связанные с эндокринной и нейрональной активностью: лимфоциты и макрофаги синтезируют АКТГ, лимфоциты – гормон роста, пролактин, ТТГ, энкефалины; мононуклеарные лимфоциты и тучные клетки – ВИП, соматостатин, клетки тимуса – аргинин-вазопрессин, окситоцин, нейрофизин. При этом секретируемые лимфоцитами гипофизарные гормоны регулируются теми же факторами, что и гипофиз: например, секреция АКТГ лимфоцитами угнетается глюкокортикоидами и стимулируется кортикотропин-рилизинг гормоном. Предложена концепция, согластно которой, выделение лимфоцитами перечисленных гормонов обеспечивает аутокринную и паракринную регуляцию локальной иммунной реакции.

Таким образом, функции трех главных регуляторных систем – нервной, эндокринной и иммунной – интегрированы в сложные регуляторные круги, функционирующие по принципу обратной связи. При этом периферические лимфоциты, если следовать концепции Д. Блэлока (J. Blalock, 1989), обеспечивают чувствительный механизм, посредством которого распознаются некогнитивные стимулы (чужеродные вещества) и мобилизуются нейроэндокринные адаптивные ответы.