ПЕРЕЧЕНЬ И КЛАССИФИКАЦИЯ ВЕЩЕСТВ, НАРУШАЮЩИХ БИОЭНЕРГЕТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В ОРГАНИЗМЕ.

Общеядовитым называется действие химических веществ на организм, сопровождающееся повреждением биологических механизмов энергетического обеспечения процессов жизнедеятельности.

Практически любой токсикант, вызывая тяжёлую, острую интоксикацию, в той или иной степени нарушает энергетический обмен, то есть оказывает общеядовитое действие. Однако в большинстве случаев нарушение биоэнергетики является лишь звеном в патогенезе токсического процесса, инициированного за счёт иных механизмов.

Токсиканты, основным (первичным) механизмом повреждающего действия которых на организм является нарушение биоэнергетики, могут быть объединены в группу веществ общеядовитого действия.

Из курса биохимии и нормальной физиологии известно, что основным содержанием биоэнергетических процессов в организме является непрерывное поддержание на постоянном уровне кон­центрации аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), связи которой богаты энергией (макроэргические связи). Источником энергии в организме является процесс биологического окисления субстратов, образующихся в ходе метаболизма питательных веществ. Для обес­печения этих процессов нужна доставка кислорода к тканям и по­ставка субстрата.

В целом процесс энергетического обмена называется «дыхание». Условно дыхание делится на внешнее дыхание, которое включает собственно внешнее дыхание – транспорт газов через аэрогематический барьер и газотранспортную функцию крови, обеспечиваю­щей транспорт кислорода к тканям; и тканевое дыхание: биологическое окисление субстрата и окислительное фосфорилирование в митохондриях. Вещества, способные первично нарушать разные звенья (этапы) дыхания, т. е. вещества общеядовитого действия, так и делятся: на «яды» крови и тканевые «яды» (рис. 1). Учитывая особую значимость и обособленность механизма действия, вещества, нарушающие функцию аэрогематического барьера, выделяются в отдельную группу пульмонотоксикантов.

Дальнейшая классификация (деление на группы) зависит от действия веществ на «структуры-мишени».

Внешнее дыхание

Тканевое дыхание

Пульмонотоксичность

«Яды крови»

«Тканевые яды»

Общеядовитое действие

Рис. 1. Энергетический обмен: «мишени» токсического действия

Классифицировать ОВТВ рассматриваемой группы можно в соответствии с особенностями механизма их токсического действия:

1. ОВТВ, нарушающие кислородтранспортные функции крови:

1.1. Нарушающие функции гемоглобина:

1.1.1. Образующие карбоксигемоглобин (монооксид углерода, карбонилы металлов).

1.1.2. Образующие метгемоглобин (оксиды азота, ароматические нитро- и аминосоединения, нитриты и др.).

1.2. Разрушающие эритроциты (мышьяковистый водород).

2. ОВТВ, нарушающие тканевые процессы биоэнергетики:

2.1. Ингибиторы ферментов цикла Кребса (производные фторкарбоновых кислот).

2.2. Ингибиторы цепи дыхательных ферментов (синильная кислота и её соединения).

2.3. Разобщители тканевого дыхания и фосфорилирования (динитроортокрезол, динитрофенол).

Вещества, нарушающие функции гемоглобина.

Одна из важнейших функций крови – транспорт кислорода от лёгких к тканям. Транспорт кислорода осуществляется двумя способами:

- гемоглобином – в форме соединения;

- плазмой – в форме раствора.

В растворённом состоянии плазмой крови переносится около 0,2 мл О₂ на 100 мл крови. В связанной с гемоглобином форме эритроциты переносят в 100 раз больше кислорода (20 мл на 100 мл крови). 1 г гемоглобина способен обратимо связать около 1,5 мл О₂, а в 100 мл крови содержится около 14-16 г гемоглобина. В результате взаимодействия кислорода с гемоглобином образуется нестойкое соединение оксигемоглобин (HbO).

Вещества, взаимодействующие с гемоглобином и нарушающие его свойства, будут существенно изменять кислородтранспортные свойства крови, вызывая развитие гипоксии гемического типа.

Кислородное голодание плохо переносится человеком и другими млекопитающими, и в тяжёлых случаях может привести к серьёзным нарушениям со стороны различных органов и систем. Особенно чувствительными к гипоксии являются клетки органов с интенсивным энергообменом: сердечной мышцы, почек и головного мозга.

Карбоксигемоглобин образуется при действии на организм монооксида углерода (СО), так называемого угарного газа, а также при отравлении некоторыми карбонилами металлов. Отравления окисью углерода часто возникают в помещениях, гаражах, капонирах, тоннелях и т.д. Взрывы и пожары внутри зданий, работа на холостом ходу карбюраторных двигателей представляют большую опасность в условиях недостаточного движения воздуха.

Соединения металлов с СО называются карбонилами металлов. Их применяют в некоторых областях химической промышленности. Из множества соединений особый интерес представляют пентакарбонил железа и тетракарбонил никеля – вещества, легко разлагающиеся с образованием СО.

Как уже указывалось, железо, входящее в структуру гемоглобина – двухвалентно, независимо от того, связан пигмент крови с кислородом (HbO) или нет (Hb). Более того, только находясь в двухвалентном состоянии Fe⁺² обладает необходимым для осуществления транспортных функций сродством к кислороду.

В нормальных условиях спонтанно и под влиянием различных патогенных факторов, в том числе химической природы, двухвалентное железо гемоглобина окисляется, переходя в трёхвалентную форму. Образуется так называемый метгемоглобин (MetHb). Метгемоглобин не участвует в переносе кислорода от лёгких к тканям, поэтому значительное повышение его содержания в крови представляет опасность. Эволюционно сформировались механизмы обратного превращения метгемоглобина в гемоглобин. Благодаря этим механизмам у здорового человека уровень метгемоглобина в крови не превышает 0,5-2%.

Основной причиной массивного образования метгемоглобина в крови до уровня, порой угрожающего жизни человека, является действие на организм химических веществ, так называемых метгемоглобинообразователей (оксидов азота, органических и неорганических нитро- и аминосоединений, фенолов, хлоратов, сульфонов и т.д.). Наряду с MetHb при интоксикациях подобными веществами в крови нередко появляется и другой продукт повреждения гемоглобина – сульфгемоглобин.

Наиболее токсичные метгемоглобинообразователи относятся к одной из следующих групп:

1. Соли азотистой кислоты (нитрит натрия)

2. Алифатические нитриты (амилнитрит, изопропилнитрит, бутилнитрит)

3. Ароматические амины (анилин, аминофенол)

4. Ароматические нитраты (динитробензол, хлорнитробензол)

5. Производные гидроксиламина (фенилгидроксиламин)

6. Производные гидразина (фенилгидразин).

Попав в организм, метгемоглобинообразователи либо непосредственно активируют процессы, приводящие к окислению железа гемоглобина, либо первоначально метаболизируют с образованием реактивных продуктов, которые обладают этим свойством.

Выраженность симптомов отравления метгемоглобинообразователями определяется глубиной формирующейся гипоксии (гемический тип), которая, в свою очередь зависит от содержания метгемоглобина в крови. Симптомы, развивающиеся на фоне метгемоглобинообразования, представлены в таблице.

Проявления метгемоглобинемии различной степени выраженности

Гемолитики (АsН₃, стибин) разрушают эритроциты, в результате чего гемоглобин выходит в плазму крови. Гемолиз сопро­вождается ускоренным разрушением гемоглобина. Так, в эритроцитах гемоглобин сохраняется в среднем около 100 дней, т. е. весь период жизни клетки. В случае тяжёлого гемолиза, когда содержание эритроцитов падает до 800 тыс. в мм³ крови, уже через сутки уровень Нb составляет менее 30% от нормы.

Указанные особенности действия веществ лежат в основе патогенеза острых интоксикаций гемолитиками. Тяжёлыми являются последствия гистотоксического действия свободно циркулирующего в кро­ви гемоглобина на почечную ткань. Повреждение гемоглобином почек приводит к острой почечной недостаточности, в тяжёлых случаях – уремии и смерти через несколько дней от момента поступления гемолитического яда в организм.