Медикаментозное нефропротективное лечение

Основу медикаментозной нефропротективной терапии составляют препараты, блокирующие РАС – ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, что связано с ее ключевой ролью в прогрессировании нефросклероза. Исторически способность отдалять наступление терминальной ХБП была наиболее убедительно доказана для ингибиторов у больных сахарным диабетом 1 типа и при недиабетических нефропатиях; для блокаторов ангиотензиновых рецепторов – при сахарном диабете 2 типа. В литературе широко обсуждаются возможные преимущества каждой из групп препаратов на основании дополнительных свойств, обусловленных особенностями их фармакодинамики (назначение ингибиторов АПФ связано с повышенным накоплением кининов, ангиотензина (1-7); назначение блокаторов ангиотензиновых рецепторов 1 типа – с активацией рецепторов 2 типа, их эффективность проявляется независимо от наличия альтернативного, без участия АПФ, пути синтеза ангиотензина II). Однако до настоящего времени сравнительные клинические исследования не показали преимуществ первой или второй группы в отношении протеинурии и фильтрационной функции. В то же время блокаторы ангиотензиновых рецепторов значительно реже вызывают сухой кашель и гиперкалиемию (за счет уменьшения канальцевой реабсорбции калия).

Основной задачей назначения препаратов, блокирующих РАС, является не снижение АД, а протеинурии. С антипротеинурической целью они могут применяться у пациентов с нормотонией. При хроническом гломерулонефрите показанием к назначению данных препаратов считают уровень протеинурии более 1 г/сут (хотя есть основания предполагать, что они благоприятно влияют на почечный прогноз и при более умеренной протеинурии). Назначение препаратов, блокирующих РАС, снижает исходный уровень протеинурии в среднем в 1,5-2 раза; максимальный эффект достигается не сразу, а лишь спустя 3-6 месяцев от начала терапии.

При диабетической нефропатии данные препараты эффективны на стадии микроальбуминурии; есть данные, что у больных сахарным диабетом 2 типа без поражения почек назначение блокатора ангиотензиновых рецепторов снижает риск появления микроальбуминурии. При сосудистых нефропатиях, когда ведущим гемодинамическим нарушением является ишемия, а не клубочковая гипертония и не наблюдается выраженной протеинурии, эффект лечения препаратами, блокирующими РАС, менее предсказуем. В большинстве случаев они оказывают благоприятное воздействие благодаря предотвращению вторичной клубочковой гипертензии в неишемизированных нефронах и подавлению продукции молекулярных медиаторов фиброгенеза, а также своим внепочечным эффектам (торможение атерогенеза, ремоделирования и гипертрофии миокарда, сосудистой стенки). В то же время в случае тотальной ишемии (например, при двустороннем гемодинамически значимом атеросклеротическом стенозе почечных артерий) они могут вызвать резкое падение скорости клубочковой фильтрации за счет критического снижения клубочкового давления.

Комбинирование применение ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов с теоретической точки зрения оправдано, поскольку они блокируют РАС на разном уровне. Число исследований по комбинированному использованию данных препаратов при диабетической нефропатии и гломерулонефрите невелико, полученные результаты достаточно противоречивы. Как показывают результаты исследования ONTARGET, комбинированная терапия должна назначаться только у больных с выраженной протеинурией, в случае, если монотерапия не дает достижения целевого уровня протеинурии, в остальных случаях она нецелесообразна. Необходимо строго контролировать уровень калия и проходимость почечных артерий.

Выраженная ХБП не является противопоказанием для терапии ингибиторами АПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов, которые обладают нефропротективными свойствами на любой стадии заболевания. Вместе с тем их способность отдалять наступление терминальной ХБП находится в прямой зависимости от длительности лечения. Поэтому польза от их назначения на поздних стадиях ХБП в отношении почечного прогноза существенно ниже, чем на раннем этапе, а риск побочных действий (нарастания гиперкреатининемии и калия) – существенно выше. Из этого необходимо исходить, решая в каждом индивидуальном случае вопрос о целесообразности данной терапии при поздней ХБП.

Контроль за уровнем калия и креатинина – непосредственно перед назначением препаратов, блокирующих РАС, или увеличением дозы, через 7-10 дней лечения и в дальнейшем не реже 1 раза в месяц – является непременным условием, обеспечивающим безопасность терапии. Гиперкалиемия связана со снижением секреции калия в дистальных канальцах в ответ на подавление продукции альдостерона. При ее развитии исключают из рациона продукты, богатые калием, назначают салуретики. При неэффективности может быть предпринята попытка замены ингибитора АПФ на блокатор ангиотензиновых рецепторов. Повышение креатинина отражает перестройку почечной гемодинамики на фоне лечения, устранение феномена клубочковой гипертонии. Умеренная его степень (до 30% от исходного уровня) расценивается как положительный ответ на лечение. При повышении на 30-50% уменьшают дозу препарата; если через 2 месяца не происходит уменьшения уровня креатинина, препарат отменяют. Повышение уровня креатинина более чем на 50% от исходного может свидетельствовать о резкой дестабилизации почечной гемодинамики, критическом падении клубочкового давления, что часто наблюдается при сниженной перфузии почек. Данная ситуация служит показанием для немедленной отмены препарата и применения лучевых методов диагностики (УЗДГ, МРТ-ангиографии) с целью исключения стеноза почечной артерии. Без дополнительной антигипертензивной терапии в большинстве случаев не удается достичь целевого АД. У больных с протеинурическими формами ХГН и сахарным диабетом препаратами выбора являются недигидропиридиновые антагонисты кальция, которые, в отличие от дигидропиридинов, не повышают клубочковое давление и не усиливают протеинурию.

Кроме препаратов, блокирующих РАС, основу нефропротективной терапии составляют ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил КоА редуктазы – статины. Данные препараты не только позволяют эффективно корригировать нарушения липидного обмена, но обладают целым рядом дополнительных свойств: умеренным антипротеинурическим эффектом, способностью подавлять выработку профиброгенных факторов, снижают риск сердечно-сосудистых осложнений. Риск повышения трансаминаз и других побочных действий статинов у больных с нарушенной функцией почек, также как и в общей популяции невелик. В то же время, несмотря на дополнительные положительные свойства статинов, показанные в эксперименте и отдельных клинических работах, до настоящего времени остается открытым вопрос о целесообразности их применения у пациентов ХБП с нормальным уровнем холестерина – с целью нефро-, так и кардиопротекции. Нет однозначного мнения и о целевом уровне общего холестерина (менее 5,17 или менее) и холестерина ЛПНП (менее 3,10 ммоль/л).

В настоящее время установлено, что некоторые препараты, предложенные для лечения осложнений ХБП обладают и нефропротективными свойствами. Они выявлены у эритропоэтина, препаратов витамина Д, что расширяет показания к их применению и делает оправданным более раннее назначение. В дополнение к основным нефропротективным препаратам назначают также антиагреганты (в первую очередь, с целью кардиопротекции).

Успехи современной нефропротективной терапии показывают результаты проспективных клинических исследований, в которых риск развития терминальной ХБП у больных диабетической нефропатией и гломерулонефритом снижался на 33-50%. Еще более впечатляющие результаты были получены при длительном наблюдении больных хроническим гломерулонефритом, леченных ингибитором АПФ рамиприлом: оказалось, что у части пациентов наблюдалась не только стабилизация, но и дальнейшее улучшение фильтрационной функции. Эти данные полностью согласуются с теоретическими представлениями о нефросклерозе как потенциально обратимом процессе.

Продолжается разработка, изучение и совершенствование новых нефропротективных препаратов. Они идут по нескольким направлениям: поиск дополнительных возможностей блокирования эффектов активации РАС (ингибиторы ренина, блокаторы альдостероновых рецепторов), воздействия на другие механизмы регуляции почечной гемодинамики и сосудистый эндотелий (доноры NO, блокаторы эндотелиновых рецепторов, антиагреганты), защита от оксидативного повреждения (витамин Е, ацетилцистеин, ретиноиды, витамин С, препараты селена). Некоторые иммуносупрессанты (мофетил микофенолат, рапамицин) не только подавляют активное иммунное воспаление, но и тормозят развитие нефросклероза. Имеются данные, что селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 могут не только оказывать мощное антипротеинурическое действие, но подавлять продукцию профиброгенных факторов в почках. Развитие молекулярной медицины позволяет создавать блокаторы рецепторов, растворимые рецепторы или антитела к хемокинам, факторам клеточной пролиферации и фиброгенеза (ингибиторы моноцитарного хемотаксического протеина 1 типа MCP-1, антитела к трансформирующему фактору роста бета TGF-β и др.). Большой интерес вызывает новый препарат с антифиброгенным действием пирфенидон.

Вместе с тем, для того чтобы включить новый препарат в арсенал нефропротективных средств, требуются широкомасштабные проспективные исследования, доказывающие стойкость его эффекта, положительное влияние на долговременный прогноз и высокую безопасность. При этом с точки зрения медицинской этики новый препарат должен изучаться лишь в качестве дополнения к имеющимся нефропротективным средствам с доказанным эффектом.