Взаимодействие токсикантов с липидами мембран

Липиды - инертные в химическом отношении молекулы, поэтому их взаимодействие с токсикантами в основном носит физико-химический характер. Важнейшая функция липидов - формирование биологических мембран. Вещества, разрушающие, изменяющие структуру липидов, нарушающие взаимодействие между молекулами липидов (гидрофобные связи) повреждают биологические мембраны и поэтому называются мембранотоксикантами. К числу таких относятся многие спирты, предельные и галогенированные углеводороды, бензол, толуол (“неэлектролиты”), детергенты (поверхностно-активные вещества: мыла, сапонины), окислители, щелочи и другие денатурирующие агенты, а также яды обладающие фосфолипазной активностью (яды змей и т.д.). В результате нарушения структурной целостности мембран развивается деформация, лизис клеток и их гибель. При действии сапонинов на мембраны эритроцитов развивается гемолиз. Действуя в малых дозах на возбудимые мембраны нервных клеток ЦНС, органические растворители, спирты вызывают седативно-гипнотический эффект.

5.1.5. Взаимодействие с реактивными структурами возбудимых мембран

Реактивные структуры возбудимых мембран - это ионные каналы и селективные рецепторы для эндогенных биологически активных веществ (нейромедиаторов, гормонов и т.д.). Они представляют собой определенным образом организованный комплекс белковых молекул, встроенных в структуру биологической мембраны. Ионные каналы и рецепторные структуры в ряде случаев функционируют как единая система.

Выделяют следующие типы селективных рецепторов мембран:

- непосредственно формирующие ионные каналы;

- связанные с G-протеинами;

- обладающие тирозинкиназной активностью;

- образующие межрецепторные сети.

1. Рецепторы формирующие ионные каналы. К числу известных каналобразующих рецепторов относятся никотинчувствительный рецептор ацетилхолина (Н-холинорецептор), ГАМК-эргический, глицинэргический рецепторы. Первый из упомянутых является каналом для ионов Na⁺, два других - для ионов Cl^-. Известно большое количество веществ, действующих на эти рецепторы. Например, курарин, никотин, анабазин (действуют на холинорецепторы), бициклофосфаты, норборнан, пикротоксинин (действуют на ГАМК-рецепторы), стрихнин (действует на рецепторы к глицину).

К этой же группе рецепторов возможно отнести Na⁺-, К⁺, Ca²⁺- каналы возбудимых мембран, для которых пока не найдены эндогенные химические агонисты. Тем не менее ионные каналы имеют рецепторную область связывания высокотоксичных ядов животного происхождения, таких как тетродотоксин, сакситоксин, батрахотоксин и др.

2. Рецепторы, связанные с G-протеинами. Особый вариант передачи регуляторных сигналов в организме на молекулярном уровне представлен механизмом взаимодействия эндогенных лигандов с рецепторами, ассоциированными с G-протеинами (регуляторными протеинами). К числу рецепторов такого типа относятся, в частности, мускаринчувствительные холинэргические рецепторы (М-холинорецепторы), a и b-адренорецепторы и т.д.

Функционирование системы передачи сигнала с помощью G-протеинов наилучшим образом изучено на примере b-адренорецепторов (рисунок 13).

Рисунок 13. Схема проведения сигнала, через систему рецептора связанного с G-протеинами

Токсиканты могут нарушать передачу сигнала на любом из этапов его проведения, действуя на рецептор, аденилатциклазу и т.д. Например, холерный и коклюшный токсины вызывают АДФ-рибозилирование G-протеина (белка превращающего гуанозинтрифосфат в гуанозиндифосфат) после его связывания с молекулой ГТФ. В итоге развивается стойкая активация аденилатциклазы и перевозбуждение соответствующих клеток слизистых оболочек.

В настоящее время известно огромное количество веществ синтетических и естественного происхождения, избирательно взаимодействующих с рецепторами данного типа. Среди них многочисленные лекарственные средства (холинэргические, катехоламинэргические, серотонинэргические препараты), интоксикация которыми развивается как при перевозбуждении, так и блокаде рецепторов. Сюда же относится большая группа веществ, обладающих психодислептической активностью (диэтиламид лизергиновой кислоты, псилоцин, псилоцибин, буфотенин, мескалин, хинуклидинилбензилат - BZ и т.д.).

3. Рецепторы с тирозинкиназной активностью. К рецепторам данного типа относятся, в частности, рецепторы к инсулину и гормону роста. Пусковым сигналом процессов, приводящих к активации клетки, является развивающееся фосфорилирование внутриклеточных белков по молекуле тирозина. Токсиканты, избирательно действующие на данный тип рецепторов, пока не известны.

4. Рецепторы, образующие межрецепторные сети. Наилучшим образом в группе рецепторов данного типа изучены рецепторы к Fc-фрагменту (fragment crystalline) антител (иммуноглобулинов). С действием на рецепторы данного типа связывают экзоцитоз биологически активных веществ, и в частности, гистамина из тучных клеток, лежащий в основе анафилактических реакций на химические вещества, обладающие антигенными свойствами.