Нарушения гонадного пола

О нарушении гонадного пола говорят в том случае, когда дифференцировка гонад не соответствует хромосомному полу, т. е. хромосомный пол не соответствует гонадному ифенотипическому полу.

Чистая дисгенезия гонад

Клинические проявления. Чистая дисгенезия гонад— это нарушение, при котором индивиды с женским фенотипом, половые органы которых, в том числе гонады, идентич­ны таковым у лиц с дисгенезией гонад (двусторонние гонадальные тяжи, инфантильные матка и маточные трубы и половой ин4>антилизм), имеют нормальный рост, нормальный кариотип (46, XX или 46, XY), при этом у них практически отсутствуют врожденные ано­малии. Это состояние встречается в 10 раз реже, чем дисгенезия гонад. С генетической точ­ки зрения, оно отлично от дисгенезии гонад, но дифференцировать чистую дисгенезию гонад от дисгенезии гонад с минимальными соматическими аномалиями по клиническим признакам невозможно. Больные, как правило, высокого роста (иногда более 170 см). Де­фицит эстрогенов варьирует от резко выраженного, характерного для типичной 45, Х-дисгенезии гонад, до незначительного. В последнем случае у больных до некоторой степени развиты молочные железы, бывают менструации, хотя менопауза наступает довольно рано. Примерно у 40% больных отмечают определенной степени феминизацию. Подмышечное и лобковое оволосение скудное, а внутренние половые органы представлены лишь произ­водными мюллеровых протоков.

В гонадальных тяжах могут развиваться опухоли, особенно дисгерминомы или гоиадобластомы (при кариотипе 46, XY). Такие опухоли часто сопровождаются признаками вирилизации или появлением плюс-ткани в области таза.

Патофизиология. Хотя термин «чистая дисгенезия гонад» использовали и для описа­ния случаев хромосомного мозаицизма, мы относим его лишь к немозаичным случаям кариотипа 46, XX или 46, XY. (Мозаицизм представляет собой варианты дисгенезии го­над или смешанной дисгенезии гонад, обсуждаемых выше.) Основанием для такого раз­граничения служит тот факт: что как XX-, так и XY-варианты данного синдрома могут быть следствием мутаций одиночного гена. Описаны семьи, в которых кариотип 46, XX выявляли у нескольких снбсов; это часто наблюдалось при браках между кровными род­ственниками, что указывает на аутосомно-рецессивный характер наследования. Отмечали и семейные случаи варианта 46, XY; иногда мутация передается, по-видимому, как сцеп­ленный с Х-хромосомой рецессивный признак, тогда как в других семьях распространен­ность этого синдрома соответствует аутосомно-рецессивному наследованию признака, про­являющегося только у мужчин. При обоих формах (46, XX и 46, XY) мутация препятствует дифференцировке соответственно яичников или яичек; механизм этого неясен. Если гона­ды не развиваются, формируется женский фенотип. Как и у всех лиц с нефункционирую­щими гонадами, секреция гонадотропинов повышена, а эстрогенов снижена.

Лечение. Лечение больных с дефицитом эстрогенов аналогично таковому при дисгене­зии гонад. Заместительную терапию эстрогенами начинают в срок ожидаемого полового созревания и продолжают на протяжении всего периода зрелости (см. гл. 331). Больным с кариотипом 46, XY после установления диагноза следует провести эксплоративную опера­цию и удалить гонадальные тяжи в связи с высокой частотой появления у них опухолей гонад. Показанием к немедленной операции служит проявление признаков вирилизации. Естественное развитие опухолей гонад при данном синдроме остается неясным, но про­гноз после их хирургического удаления обычно благоприятный.

Синдром отсутствия тестикул (анорхия, тестикулярная регрессия, агенезия гонад, агонадизм)

Клинические проявления. Индивиды с кариотипом 46, XY, у которых отсутствуют или имеются лишь рудиментарные яички, но на каком-то этапе внутриутробной жизни появ­ляются несомненные признаки эндокринной функции этих желез (например, обязательная регрессия мюллеровых протоков и секреция тестостерона), могут иметь различный фено­тип. Это достаточно редко встречающееся нарушение следует отличать от чистой дисгене­зии гонад, при которой нет признаков, указывающих на функционирование гонад в про­цессе эмбрионального развития. Клинически синдром проявляется по-разному — полным отсутствием вирилизации, неполной вирилизацией наружных половых органов различ­ной степени или нормальным мужским фенотипом, за исключением двусторонней анорхии.

Самая чистая форма патологии — это лица с женским фенотипом и кариотипом 46, XY. У них нет тестикул, выражен половой инфантилизм и отсутствуют как производные мюл­леровых протоков, так и акцессорные органы мужской репродуктивной системы. Такие больные отличаются от лиц с 46, XY-формой чистой дисгенезии гонад тем, что у них не удается обнаружить никаких остатков гонад: ни гонадальных тяжей, ни производных мюллеровых протоков. Тестикулярная недостаточность должна возникать на этапе между началом образования вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и секрецией тесто­стерона, т. е. уже после развития семенных канальцев, но перед началом функционирова­ния клеток Лейдига.

У других больных клиническая картина свидетельствует о более позднем проявлении тестикулярной недостаточности в процессе внутриутробного развития, и у них могут воз­никать трудности при выборе пола. В некоторых случаях недостаточность регрессии мюл­леровых протоков может быть выражена сильнее, чем недостаточность секреции тестосте­рона, но полного развития мюллеровых структур не происходит никогда. У лиц с более значительной вирилизацией наружные половые органы имеют мужской фенотип, но мо­гут одновременно присутствовать и рудиментарные яйцеводы и семявыносящие протоки.

Выделяют также синдром двусторонней анорхии у лиц с мужским фенотипом. При этом у больных отсутствуют мюллеровы структуры и гонады, но система вольфовых про­токов и наружные половые органы развиты по мужскому тину. Наличие микропениса оз­начает, что недостаточность опосредованного андрогенами роста полового члена возни­кает на поздних стадиях эмбриогенеза, уже после завершения анатомического формирова­ния мужской уретры. После ожидаемого времени полового созревания у одних больных развивается постоянная гинекомастия, у других — нет.

Патофизиология. Патогенез болезни неясен. Регрессия яичек могла бы определяться мутантным геном, тератогеном или травмой. Описаны множественные случаи агонадиз-ма в одной и той же семье, причем у одних больных нарушение было односторонним, а у других—двусторонним.

Количественная динамика секреции половых стероидов изучена недостаточно. У двух больных с женским фенотипом и первичной аменореей, половым инфантилизмом и отсут­ствием внутренних половых органов кинетика андрогенов и эстрогенов была сходной с таковой при дисгенезии гонад; скорость продукции эстрогенов была низкой, секрецию тес­тостерона вообще не удалось обнаружить, что подтверждает функциональное, а не только анатомическое отсутствие яичек. У одного больного с мужским фенотипом и двусторон­ней анорхией продукция тестостерона и эстрогенов осуществлялась лишь за счет их пери­ферического образования из андростендиона плазмы. Однако у некоторых больных, у ко­торых при лапаротомии не удавалось обнаружить яички, уровень тестостерона в крови превышал таковой у кастрированных индивидов; вероятно, гормон продуцировался ос­татками яичек.

Лечение. Лиц с половым инфантилизмом и женским фенотипом следует лечить так же, как больных с дисгенезией гонад, т. с. им необходимо вводить эстрогены в количестве, способном вызвать развитие молочных желез и характерные для женщины соматических изменения. В случае любых проявлений сопутствующей агенезии влагалища показаны хирургические или консервативные методы. Подобно этому, лицам с мужским фенотипом и анорхией следует вводить андрогены в количестве, которое могло бы обеспечить разви­тие нормальных мужских вторичных половых признаков. Больным с неполной вирилиза­цией или амбисексуальным развитием наружных половых органов требуется индивиду­альный подход к решению вопроса о необходимости хирургического лечения, помимо гор­монального лечения в срок ожидаемого полового созревания.