Недостаточность вазопрессина: несахарный диабет

При несахарном диабете центрального генеза способность почек сохранять воду в ор­ганизме нарушается вследствие недостаточной секреции АВП в ответ на нормальные фи­зиологические стимулы.

Патофизиология. Недостаточная секреция вазопрессина в ответ на соответствующие стимулы может быть результатом повреждения нескольких функциональных звеньев фи­зиологической цепи процессов, регулирующих выброс гормона в кровоток. С концепту­альных позиций можно выделить четыре типа центрального несахарного диабета. Боль­ные с патологией первого типа обнаруживают крайне незначительное повышение осмо­ляльности мочи при увеличении осмоляльности плазмы (кривая на рис. 323-2) и отсутст­вие признаков секреции АВП при введении гипертонического солевого раствора. Такие больные практически лишены мобилизуемого АВП. При втором типе заболевания в усло­виях дегидратации наблюдается резкое возрастание осмоляльности мочи (кривая 2 на рис. 323-2), но при введении солевого раствора отсутствует осмотический порог. У таких боль­ных нарушен осморецепторный механизм, но сохранена способность секретировать АВП в ответ на гиповолемию или тяжелую дегидратацию. У больных третьего типа при увели­чении осмоляльности плазмы происходит некоторое повышение осмоляльности мочи (кри­вая 3 на рис. 323-2), но осмотический порог секреции АВП повышен. У таких больных механизм секреции заторможен, а осморецептор имеет, так сказать, более высокую точку настройки. При заболевании четвертого типа кривая зависимости между осмоляльностью мочи и плазмы сдвинута вправо (кривая 4 на рис. 323-2). Секреция АВП у таких больных начинается при той же осмоляльности плазмы, что и в норме, но в количественном отно­шении оказывается ниже нормальной.

Рис. 323-2. Связь между осмоляльностью плазмы и мочи при различном уровне гидрата­ции у здоровых взрослых людей (затемненная область) и у больных с четырьмя типами несахарного диабета.

У больных с несахарным диабетом второго — четвертого типов в ответ на тошноту, никотин, метахолин, хлорпропамид или клофибрат может возникать выраженный анти­диурез, что указывает на достаточность синтеза и запасов АВП для реализации способнос­ти адекватного концентрирования мочи при наличии соответствующего стимула к секре­ции гормона. В редких случаях у больных со вторым — четвертым типами патологии мо­жет иметь место бессимптомная гипернатриемия, сопровождающаяся лишь незначитель­ными признаками несахарного диабета.

Этиология. Причины несахарного диабета у 100 больных, удовлетворяющих критери­ям, описанным в разделе «Диагностические тесты» (см. ниже), с давностью заболевания не менее 6 мес перечислены в табл. 323-1. Несахарный диабет часто начинается в детстве или раннем зрелом возрасте (медиана возраста начала — 21 год). Мужчины болеют чаще, чем женщины. К основным причинам несахарного диабета относятся следующие. 1. Неопластические или инфильтративные повреждения гипоталамуса или гипофиза, включая хромофобные аденомы, краниофарингиомы, герминомы, пинеаломы, метастазы опухолей, лейкоз, гистиоцитоз Х и саркоидоз. Эти причины обусловили неса­харный диабет у 32 больных (группы 1, 3, 7 и 9 в табл. 323-1). Примерно у 60% этих боль­ных имелись признаки частичной или полной утраты функций передней доли гипофиза. 2. Хирургические или лучевые вмешательства на гипоталамусе или гипофизе или применение разрушающей лучевой терапии. Эти причины вызва­ли несахарный диабет у 20 больных, причем почти всегда он сопровождался недостаточ­ностью функций передней доли гипофиза (гипопитуитаризм). Несахарный диабет, явив­шийся следствием хирургических вмешательств, развивается обычно через 1—6 дней пос­ле операции и часто исчезает через несколько дней; спустя еще 1—5 дней он либо продол­жает отсутствовать, либо возобновляется и становится хроническим. Удаление задней до­лги гипофиза вызывает постоянный несахарный диабет только в том случае, если ножка гипофиза перерезана достаточно высоко, чтобы вызвать ретроградную дегенерацию боль­шинства нейронов супраоптического ядра. 3. Тяжелые травмы головы, сопро­вождающиеся обычно переломами черепа, вызвали несахарный диабет у 17 больных, при­чем недостаточность передней доли гипофиза встречалась примерно Лишь у одной шестой их числа. Спонтанная ремиссия травматического несахарного диабета наблюдалась у 4 больных, что связано, вероятно, с регенерацией поврежденных аксонов в ножке гипофиза. 4. Сосудистые повреждения служили причиной несахарного диабета лишь в редких случаях (4 больных). У трех из них несахарный диабет сочетался с церебральной патологией, обусловленной остановкой сердца с последующим восстановлением его дея

Таблица 323-1. Характеристика 100 больных с постоянным несахарным диабетом

¹ Медиана возраста начала для всех 100 больных — 21 год. Результаты получены авторами в Сиракузском Медицинском Центре, Нью-Йорк (располо­жены в порядке возрастания медианы возраста начала заболевания).

тельности. 5. Идиопатический несахарный диабет (у 27 больных) обычно начинался в детстве и редко (менее чем в 20% случаев) сопровождался дисфункцией пере­дней доли гипофиза. Такой диагноз можно устанавливать лишь после тщательных, но без­успешных поисков любых признаков опухоли, инфильтративного процесса, сосудистого повреждения или других возможных причин недостаточности АВП. Наличие гипопитуи­таризма, гиперпролактинемии или рентгенологических признаков повреждения внутри или выше турецкого седла должно стимулировать продолжение поисков причины заболева­ния через 3—12 мес. Уверенность в диагнозе идиопатического несахарного диабета воз­растает с увеличением длительности периода получения отрицательных результатов ис­следования. Имеются сообщения, что при идиопатическом несахарном диабете в супраоп­тическом и паравентрикулярном ядрах уменьшено число нейронов. В редких случаях до­ку монтирована доминантная наследуемость заболевания.

Клинические проявления. При несахарном диабете почти всегда присутствуют полиурия, чрезмерная жажда и полидипсия. Для заболевания характерно внезапное возникновение этих симптомов —независимо оттого, проявляется ли оно впервые или в результате исчезновения эффектов вводимого вазопрессина в условиях длительной тера­пии. В тяжелых случаях моча выглядит очень светлой, а ее количество может становиться ог­ромным (до 16—24 л в сутки), что требует мочеиспускания каждые 30—60 мин днем и ночью. Чаще, однако, объем мочи увеличивается лишь умеренно (2,5—6 л в сутки), а иногда он может быть менее 2 л в сутки, что у части больных вообще не вызывает жалоб. В тяжелых случаях концентрированность мочи (менее 290 мосмоль/кг, удельный вес менее 1,010) ниже, чем сыво­ротки, но при легком несахарном диабете может быть и выше (290—600 мосмоль/кг).

Небольшое повышение осмоляльности сыворотки, обусловленное гипотоничной по­лиурией, стимулирует жажду. Больные поглощают большое количество жидкости, пред­почитая охлажденные напитки, и часто проявляют чрезмерную озабоченность их доступ­ностью. Хотя жажда возникает, вероятно, вторично по отношению к потере воды, введе­ние вазопрессина зачастую снимает или уменьшает жажду даже без питья.

Нормальная функция центра жажды обеспечивает тесную сопряженность полидипсии и полиурии, так что дегидратация редко проявляется чем-то иным, кроме легкого повыше­ния концентрации натрия в сыворотке. Однако без адекватного восполнения экскретируе­мой воды дегидратация становится выраженной и приводит к слабости, лихорадке, психи­ческим расстройствам, прострации и смерти. Это происходит на фоне возрастания осмо­ляльности сыворотки и концентрации натрия в ней, которая иногда превышает 175 мэкв/л. При несахарном диабете вследствие повреждения преоптического ядра адипсия отсутству­ет, но при нарушении функции гипоталамического центра жажды из-за вовлечения его в патологический процесс адипсия может иметь место. Чаще дегидратация возникает в бес­сознательном состоянии, связанном с наркозом при хирургических операциях, тепло­вым ударом или другими причинами. Больным несахарным диабетом, находящимся без сознания, особенно опасно вводить большие объемы изотопического солевого раствора внутривенно или гиперосмолярные белковые смеси через желудочный зонд без одновре­менного введения достаточных количеств воды.

В редких случаях осложнением полиурии может быть гидронефроз; это особенно ха­рактерно для тех больных, которые из-за атонии мочевого пузыря, стриктур мочеточни­ков или других причин не в состоянии полностью опустошать мочевой пузырь.

Диагностические тесты. Диагностика несахарного диабета основана на том, что по­вышение осмоляльности плазмы, вызываемое лишением жидкости или введением гипер­тонического солевого раствора, сопровождается меньшей, чем в норме, секрецией АВП. Это можно установить, определив уровень АВП в плазме или моче (рис. 323-3) или проде­монстрировав недостаточный прирост осмоляльности мочи при экзогенном введении супрамаксимальных количеств вазопрессина. Определения осмоляльности плазмы и мочи настолько просты и надежны, что необходимость определять уровень АВП возникает лишь в редких случаях, когда результаты определения осмоляльности оказываются недостаточ­но четкими.

Оценка зависимости между осмоляльностью плазмы и мочи.Нормальная зависимость между осмоляльностью плазмы (если только нет повышения уровня

Рис. 323-3. Зависимость между осмоляльностью плазмы (П_осм) и экскрецией АВП с мочой (М_АВП)у здоровых людей (затемненная область слева), больных с несахарным диабетом центрального генеза (затемненная область справа) и больных с нефрогенным несахарным диабетом (отдельные точки).

Соответствующие показатели у больных с синдромом неадекватной секреции АДГ(СН АД Г) распола­гаются левее нормальных колебаний. (По А. М. Moses, in: P. Czernichow and A.G.Robison (eds.) Fronti­ers of Hormone Research, vol. 13. Diabetes insipidus in man. Basel, Karger, 1985.)

мочевины или глюкозы в крови) и осмоляльностью мочи показана на рис. 323-2. Если ре­зультаты нескольких одновременных определений осмоляльности плазмы и мочи у боль­ного с полиурией находятся на диаграмме значительно правее затемненной области, это говорит о возможном диагнозе центрального или нефрогенного несахарного диабета. Последний более вероятен, если повышена концентрация АВП в плазме или моче или если реакция на экзогенно вводимый АДГ оказывается ниже нормальной (см. ниже «Дегидратационный тест»). Сопоставление осмоляльности плазмы и мочи особенно целесообразно в послеоперационном периоде у нейрохирургических больных. Это помогает быстро диф­ференцировать несахарный диабет от последствий парентерального введения избытка жидкости. У таких больных внутривенную гидратацию можно временно приостановить, и данные повторных определений осмоляльности плазмы и мочи расположить так, как на рис. 323-2, чтобы выяснить, сохраняется ли между ними нормальная связь.

Дегидратациониый тест. Сопоставление осмоляльности мочи в условиях дегидратации с таковой после введения вазопрессина служит простым и надежным спосо­бом диагностики несахарного диабета и дифференцирования недостаточности вазопрес­сина от других причин полиурии.

Максимальная способность концентрировать мочу у разных людей широко варьиру­ет, и у больных с неспецифическими заболеваниями, у которых АВП продуцируется в до­статочных количествах, нельзя определить абсолютные нижние границы «нормы». Невоз­можно разграничить достаточную и недостаточную секрецию АВП просто по уровню ос­моляльности мочи, устанавливающемуся после определенных периодов воздержания от питья. С другой стороны, если на фоне длительной дегидратации введение вазопрессина вызывает дальнейший рост осмоляльности мочи, то это служит веским доказательством существования недостаточности вазопрессина.

Методика. 1. Достаточно долгое воздержание от питья, способное обеспечить ста­бильную ежечасную осмоляльность мочи (ежечасный прирост менее 30 мосмоль/кг по край­ней мере в течение 3 ч подряд). Это обычно сопровождается уменьшением массы тела не менее чем на 1 кг. Больным, у которых суточный объем мочи превышает 10л, прекратить прием жидкости следует между 4 и 6 ч утра с тем, чтобы обеспечить тщательное наблюде­ние за ними. Тест заканчивают, когда масса тела уменьшится на 2 кг или ухудшится кли­ническое состояние больного. Больным с полиурией при объеме мочи менее 10 л в сутки прием жидкости следует прекратить между 6 ч вечера и полуночью и продолжать тест до полудня следующего дня.

2. Пробы мочи для определения осмоляльности берут ежечасно с 6 ч утра не менее чем до полудня, а лучше до тех пор, пока осмоляльность трех последовательных проб не станет стабильной.

3. В 11 ч утра (если дегидратацию начали в 6 ч утра) или после третьего стабильного результата определения осмоляльности мочи больному дают вазопрессин — 5 ЕД препа­рата в водном растворе, или 1 мкг десмопрессина подкожно, или 10 мкг десмопрессина путем орошения слизистой оболочки носа.

4. Осмоляльность плазмы определяют сразу после введения вазопрессина, а осмоляль­ность мочи — в порции, собранной в течение 1 ч после его введения.

Во время дегидратационного теста необходимо следить за жизненно важными фун­кциями, хотя при соблюдении данной методики побочные эффекты возникают редко.

Интерпретация полученных результате в. У лиц с нормальной фун­кцией гипофиза осмоляльность мочи после инъекции вазопрессина возрастает не более чем на 9%, какова бы ни была максимальная ее осмоляльность после одной дегидратации (см. рис. 323-3). При несахарном диабете центрального генеза прирост осмоляльности мочи после введения вазопрессина превышает 9%. Чтобы дегидратация была достаточной, осмо­ляльность плазмы до инъекции вазопрессина должна превышать 288 мосмоль/кг. У боль­ных с полиурией, обусловленной патологией почек, снижением уровня калия или нефро­генным несахарным диабетом (см. ниже), осмоляльность мочи в условиях дегидратации увеличивается незначительно, а после инъекции вазопрессина более не возрастает. Боль­ным, потребляющим много воды (первичная полидипсия), часто требуется более длитель­ный период сухоядения, чтобы осмоляльность плазмы достигла 288 мосмоль/кг и чтобы осмоляльность мочи вышла на плато. После введения экзогенного вазопрессина осмоляль­ность мочи у них возрастает не больше чем на 9%.

Введение гипертонического солевого раствора. Для того чтобы выяснить, обусловлена ли недостаточность АВП нарушением осморецепторной функции, требуется оценить реакцию почек на введение гипертонического солевого раствора. Осмо­ляльность мочи и плазмы нужно определять до инфузии 5% солевого раствора и сразу после этого с тем, чтобы рассчитать изменения клиренса свободной воды и таким образом получить надежные результаты теста (рис. 323-4). У больных с нарушенной толерантностью к солевой нагрузке этот тест проводить опасно.

Рис. 323-4. Диагностическая значимость реакции на инфузию 5% солевого раствора у лиц, получивших предварительную водную нагрузку (20 мл/кг).

У здорового человека (слева) при введении 5% раствора NaCl со скоростью 0,05 мл/кг в 1 мин отмечали постепенный рост осмотического клиренса (К ) и резкое падение скорости тока мочи (V) и клиренса свободной воды (К_Н2О), когда осмоляльность плазмы (П_осм) достигла осмотического порога секреции АВП (286,2 мосмоль/кг). У больного несахарным диабетом (в середине) инфузия 5% раствора NaCl не вызвала падения V или К_Н2О, несмотря на возрастание П_осм выше 300 мосмоль/кг. У третьего пациента (справа) инфузия 5% раствора NaCl обусловила быстрый рост К_осм за счет осмотического диуреза, что предотвратило падение V. Это могло бы указывать на несахарный диабет, но падение К_Н2О свидетель­ствует о секреции АВП при достижении осмотического порога (295,5 мосмоль/кг), который повысился вследствие стероидной терапии. (По A.M.Moses, D.H.P.S.Streeten, Amer. J.Med.42:367, 1967).

Методика. 1. Вначале дают водную нагрузку (20 мл/кг, через рот), а затем каждые 15 мин восполняют потерю жидкости с мочой равными объемами выпитой воды.

2. Внутривенно (в предплечье) вводят 5% раствор хлорида натрия (лучше с помощью инфузионного насоса) со скоростью примерно 0,5 мл/мин, чтобы восполнить потерю рас­творенных веществ с мочой, до стабилизации мочеотделения (обычно около 8—20 мл/ мин) в течение по крайней мере четырех 15-минутных интервалов.

3. Скорость инфузии 5% солевого раствора увеличивают до 0,05 мл/кг в 1 мин и инфу­зию продолжают до тех пор, пока резко не снизится скорость мочеотделения на протяже­нии по крайней мере двух 15-минутных периодов, либо пока не пройдет десять 15-минут­ных периодов ускоренной инфузии, либо пока у больного не появятся головная боль, тош­нота или другие неблагоприятные симптомы (хотя бы один из них).

4. Через постоянную канюлю или иглу, помещенную в вену другой руки, каждые 15 мин, не менее чем за 15 мин до начала ускоренной инфузии, берут пробы крови.

Таблица 323-2. Основные полиурические синдромы