ГЛАВА 322. НАРУШЕНИЯ РОСТА

Раймонд Л. Хинтц (Raymond L. Hintz)

Нормальный рост. У детей рост быстро меняется в относительно короткий срок, и врач должен знать нормальные стандарты роста и развития ребенка в зависимости от его воз­раста Характер этих динамических изменений может служить объективным показателем общего состояния здоровья: небольшие изменения в этом состоянии могут проявляться прежде всего отклонением от нормальной скорости роста; и наоборот, быстро растущий ребенок редко страдает каким-либо серьезным системным заболеванием. Таким образом, рост и его скорость несут важную информацию.

Многочисленные исследования свидетельствуют о существовании различии в росте между разными этническими группами. Однако здоровые, хорошо питающиеся дети рас­тут в общем одинаково. Одна из интересных закономерностей заключается в том, что ребенок родившийся с ростом около 50 см, за первый год жизни вырастает примерно на 25 см за второй год—на 12,5 см, а затем до пубертатного периода его рост увеличивается на 6,2 см в год. Этой формулой можно пользоваться для вычисления среднего нормального роста примерно до 10-летнего возраста. Более точное представление о среднем росте и нор­мальных границах его отклонений от средней величины дают различные номограммы (рис.

322-1 и 322-2).

Регуляция роста. Рост предполагает увеличение как общего числа клеток в организме, так и синтеза макромолекул отдельными клетками. Относительная значимость этих про­цессов различна для разных органов и зависит от возраста. Регуляция и интеграция про­цессов роста в разных тканях также неодинаковы и зависят от стадии развития. Знание механизмов регуляции роста важно для понимания причин изменения его характера, а также старения и онкогенеза.

Пренатальны йрост. Развитие в пренатальном периоде иллюстрирует крайнюю сложность процессов интеграции и регуляции роста. За это время одна клетка превращает­ся в сложный организм из миллиардов клеток, функционирующих как слаженный оркестр. Поразительна скорость роста в этот период; наиболее быстрый рост происходит во II три­местре беременности. Механизмы регуляции пренатального роста могут отличаться от та­ковых в постнатальный период. В пренатальном периоде гормон роста и тиреоидные гор­моны оказывают на рост незначительное влияние. Скорость пренатального роста зависит от кровотока в матке и других материнских факторов и не зависит от факторов, определя­ющих окончательный рост человека. Корреляция между ростом при рождении и оконча­тельным ростом слаба (г=0,3); корреляция между ростом 2-летнего ребенка и окончатель­ным ростом гораздо выше (г=0,7). Это свидетельствует о том, что факторы, определяющие рост взрослого человека, начинают действовать на ранних этапах постнатальной жизни.

Генетические факторы. Рост —это полигенный признак (см. гл. 57). Поэто­му не существует простых методов предсказания окончательного роста у каждого конкрет­ного ребенка на основании учета генетических факторов. В среднем, однако, между ро­стом родителей и будущим ростом их детей имеется корреляция.

Питание. Следующий важный фактор, влияющий на окончательный рост, — пита­ние Тяжелое недоедание, например, у детей с маразмом или квашиоркором (см. гл. 72) сильно сказывается на росте. Недостаточность отдельных витаминов и минеральных ве­ществ (например, витамина D) также может быть причиной резких нарушений роста. В некоторых случаях даже субклиническая недостаточность определенных пищевых веществ может вызывать задержку роста. Тенденция к увеличению окончательного роста в ряде стран, проявившаяся в последнее столетие, может быть связана с улучшением питания, осо­бенно с увеличением потребления белка в период роста.

Гормоны. Гормон роста. Гормон роста (ГР, или соматотропин) играет цен­тральную роль в модуляции роста детей от рождения до завершения половой зрелости_ При полном отсутствии ГР скорость роста вдвое или даже втрое ниже нормальной. ГР играет также важную роль в регуляции анаболических процессов в организме на протяже­нии всей жизни.

ГР принадлежит к семейству гормонов, куда входят также гипофизарный пролактин и плацентарный лактоген человека (ПЛЧ) (см. гл. 321). Наиболее частой формой ГР в гипо­физе и крови является гормон с мол. массой 22 000 («22 К»), состоящий из 191 аминокисло-

Рис. 322-1. Номограмма роста мальчиков и девочек.

Рис. 322-2. Номограмма скорости роста мальчиков и девочек.

Рис. 322-3. Регуляция секреции гормона роста механизмами обратной связи.

Обозначения: ГР—гормон роста, ГРГ—рили­зинг-гормон гормона роста, CM — соматомедин.

ты; выделен из гипофиза в очищенном виде. На втором месте стоит форма с мол. массой 20 000 («20 К»). Этот вариант молекулы кодируется той же последовательностью генома, что и гормон роста 22 К, но сегмент экзона (экспрессируемая часть гена) в гене гормона роста не транскрибируется, что приводит к синтезу более короткого ГР. Выполняет ли гор­мон этого типа какие-либо важные метаболические функции, пока неясно. По-видимому, форма 20 К обладает такой же стимулирующей рост активностью, что и форма 22 К, но в меньшей степени влияет на углеводный обмен.

Секреция ГР находится под двойным гипоталамическим контролем — положитель­ным и отрицательным (см. гл. 321). Соматотропин-рилизингингибирующий фактор (со­матостатин, СРИФ) — пептид, состоящий из 14 аминокислот, — широко распространен и вне гипоталамуса; он является мощным ингибитором секреции и других гормонов, в том числе инсулина, глюкагона и гастрина.

Биологическая активность ГР-рилизинг-гормона (ГРГ, соматокринин) сосредоточена в первых 29 из 44 аминокислотных остатках пептида, причем N-концевой аминокислоте принадлежит в этом отношении важнейшая роль. У больных с идиопатической недоста­точностью ГР может иметь место дефицит ГР, а не нарушение способности гипофиза выра­батывать ГР. Действительно, более 50% больных с недостаточностью ГР реагируют на длительное импульсное введение ГРГ увеличением уровня ГР в плазме крови и ускорени­ем роста.

На секрецию соматостатина и ГРГ и, следовательно, на секрецию ГР, влияет множест­во факторов (рис. 322-3). Высшие центры центральной нервной системы обладают синап­тической связью с клетками гипоталамуса, секретирующими соматостатин и ГРГ, и ока­зывают на эти клетки как положительное, так и отрицательное влияние. Кроме того, на секрецию или эффект ГРГ и соматостатина влияет сам ГР и находящиеся под его контро­лем соматомединовые пептиды. ГР секретируется эпизодически и имеет относительно ко­роткий (10— 15 мин) период полужизни в плазме. В период бодрствования секретируются лишь небольшие количества ГР; секреция основного количества гормона приходится на период сна, особенно на его III—IV стадию.

Соматомедины. Хотя ГР может оказывать и непосредственное влияние на рост, большинство его стимулирующих эффектов опосредовано другими пептидами — сомато­мединами (СМ) или инсулиноподобными факторами роста (ИФР). Два ИФР, присутству­ющие в плазме крови человека, — ИФР-I и ИФР-II, обнаруживают почти 50% гомологию со структурой инсулина человека и 70% гомологию друг с другом. Соматомедин С (СМ-С) и ИФР-I структурно и функционально неразличимы. Пептиды группы ИФР/СМ прочно связаны со специфическими белками плазмы, и период их полужизни измеряется не в ми­нутах, а в часах. Уровень ИФР-I/СМ-С зависит от секреции ГР и, следовательно, повышен при акромегалии и снижен при гипопитуитаризме. Кроме того, его уровень в норме зави­сит и от возраста; достаточно низкий в раннем детстве, он достигает максимума в отро­честве и снижается после 50 лет. Содержание ИФР-II в плазме также зависит от присутст­вия минимальных количеств ГР, но возрастание последнего до патологического уровня не сопровождается дальнейшим повышением содержания ИФР-II. Таким образом, уровни ИФР-II низки при гипопитуитаризме, но не превышают нормы при акромегалии. Начи­ная с годовалого и до 8-летнего возраста содержание ИФР-II в плазме остается постоян­ным.

Тиреоидные гормоны. В отличие от изменений роста, наблюдаемых при не­достаточности ГР, полное отсутствие тиреоидных гормонов сопровождается практичес­кой остановкой линейного роста. Таким образом, адекватное количество тиреоидных гор­монов, по-видимому, абсолютно необходимо для нормального роста. Существует несколько возможных объяснений этого феномена. Тиреоидные гормоны непосредственно влияют на метаболизм клеток; кроме того, недостаточность тиреоидных гормонов снижает секре­торную реакцию ГР на стимуляцию. Наконец, от тиреоидных гормонов может зависеть и действие ИФР-I/СМ-С на хрящевые клетки.

Половые стероиды. Основное стимулирующее влияние андрогенов и эстроге­нов проявляется в период полового созревания. Бурный рост в пубертатном периоде обус­ловлен в основном именно этими гормонами. Андрогены обладают непосредственным стимулирующим действием на рост и созревание кости, хряща и мышечной ткани. Эстро­гены же оказывают, по-видимому, двоякий эффект: в низких концентрациях они стимули­руют рост, а в высоких — тормозят его.

Инсулин. Инсулин оказывает мощное анаболическое воздействие независимо от своего влияния на углеводный обмен. Прежде всего это стимуляция синтеза белка и кле­точного деления. Значительная длина тела некоторых младенцев, родившихся от больных диабетом матерей, может быть следствием высокого уровня инсулина в плазме крови пло­да. Близкое структурное сходство между инсулином и факторами роста группы ИФР/СМ, а также способность инсулина взаимодействовать с рецепторами ИФР-I/СМ-С объясняет некоторые из таких эффектов высоких концентраций инсулина. Однако инсулин в низких концентрациях может обладать и собственным стимулирующим рост влиянием на клетки некоторых типов. Роль инсулина в регуляции нормального роста остается неясной.

Прочие факторы. Фактор роста нервов, структурно близкий семейству пепти­дов инсулин-ИФР-I/СМ-С, принимает участие в развитии симпатических нейронов, а так­же, возможно, в поддержании и восстановлении целостности других нейронов. Эпидер­мальный фактор роста обладает мощным влиянием на созревание эпидермальных тканей, но воздействует и на клетки других типов. Тромбоцитарный фактор роста выделяется из тромбоцитов при образовании тромба, а также оказывает мощное митогенное действие на многие растущие в культуре клетки. Содержание ростовых факторов в плазме, механиз­мы их регуляции, взаимодействие с другими стимулирующими рост гормонами и их физи­ологическая роль — все это еще требует выяснения.

Диагностика нарушений роста. Большинство низкорослых людей не являются боль­ными в обычном смысле этого слова; у них имеются лишь какие-либо отклонения от нор­мального роста (табл. 322-1). Таким образом, первый этап при рассмотрении нарушений роста заключается в идентификации тех лиц, рост которых не выходит за границы нор­мальных колебаний и которые не нуждаются в лечении.

Рост и его скорость. Одним из важнейших подходов к дифференциальной диагностике низкорослости является определение перцентиля роста данного человека при сопоставлении с другими людьми соответствующего возраста (см. рис. 322-1). Через точки

Таблица 322-1. Причины низкорослости

Из Homer et al., 1978, с модификациями.

возраста человека и его фактического роста проводят прямую линию. Ее пересечение с правой шкалой представляет величину стандартного отклонения (SD) от среднего роста для данного возраста. В целом, чем дальше рост человека отстоит от средней величины для данного возраста, тем более вероятно наличие болезни. Рост, отклоняющийся от среднего менее чем на 2SD, свидетельствует о том, что человек, по всей вероятности, здоров. Следу­ет определить и скорость роста либо по номограмме, либо па основе прямых наблюдений (см. рис. 322-2).

Из-за большого числа низкорослых детей основную роль в подходе к данной пробле­ме играет клиническое мышление. Лиц с выраженной низкорослостью (более —3SD для данного возраста) необходимо сразу же обследовать, тогда как при меньшей ее выражен­ности можно продолжать наблюдение с тем, чтобы оценить скорость роста. При соответ­ственном замедлении ее необходимы дальнейшие исследования. Диагноз конституциональ­ной задержки роста ставят методом исключения. В целом, если врач исключает гипотире­оз, недостаточность ГР и распространенные системные заболевания, целесообразно про­должить наблюдение за пациентом. Однако границы между «нормой» и «болезнью» мо­гут быть нечеткими, а показания к терапии — измениться. Кроме того, длительное замед­ление скорости роста служит показанием для повторного обследования.

Анамнез. К важным анамнестическим данным относятся масса тела и возраст пло­да при рождении, рост и развитие в раннем детстве и наличие системных заболеваний. Чрезвычайно важно также выяснить рост родителей и родственников первой и второй сте­пени родства и получить представление о характере роста и полового созревания родите­лей, сиблингов и других родственников. Диагностическое значение может иметь и семей­ный анамнез развития в позднем пубертатном периоде.

Физикальное обследование. Прежде всего необходимо оценить пропорци­ональность телосложения. Относительно короткие конечности по сравнению с длиной ту­ловища указывают либо на застарелый гипотиреоз, либо на одну из форм хондродистрофии. Наиболее наглядным примером такой ситуации является ахондропластическая кар­ликовость, но менее ярких форм хондродистрофии при однократном обследовании можно и не заметить. Важно определить также отношение роста к массе тела. Возможно, что ни­зкорослые дети с дефицитом массы по отношению к росту не получают достаточно полно­ценного питания или страдают системными заболеваниями. С другой стороны, у низко­рослого ребенка с избыточной массой тела велика вероятность эндокринного заболева­ния. У больных с синдромом Кушинга, недостаточностью ГР или гипотиреозом масса тела зачастую превышает нормальную для данного роста. Отдельные данные обследования могут заставить заподозрить гипотиреоз, недостаточность ГР или другие специфические синдромы (табл. 322-2).

Лабораторные исследования. Лабораторные исследования могут либо подтвердить клиническое впечатление, либо выявить скрытую патологию. Указанием на возможное заболевание и на величину окончательного роста может служить костный воз­раст. Поскольку проявления гипотиреоза могут быть минимальными, всегда следует опре­делять содержание тироксина в сыворотке крови. Целесообразно также определить уро­вень ИФР-I/СМ-С в сыворотке, так как у большинства больных с недостаточностью ГР он снижен. Существуют и синдромы, обусловленные резистентностью к ГР, такие как карли­ковость Ларона. Они характеризуются снижением уровня ИФР-I/СМ-С, но повышенным содержанием ГР. На другие патологические состояния указывают изменения уровня спе­цифических химических ингредиентов. У любой девочки с необъяснимой низкорослостью нужно проверить хромосомный кариотип. Лабораторные исследования, которые целесо­образно проводить при низкорослости, перечислены в табл. 322-3. Отклонения результа­тов таких исследований от нормы служат основанием для проведения более специфичес­ких анализов.

Таблица 322-2. Внешние признаки синдромов, сопровождающихся низкорослостью

Таблица 322-3. Лабораторные скрининг-исследования при низкорослости

Тестирование секреции ГР. Так как секреция ГР осуществляется эпизоди­чески и поэтому варьирует, случайные разовые определения его уровня в плазме крови не являются адекватным тестом на недостаточность ГР. В табл. 322-4 (см. также гл. 321) сум­мированы некоторые стимуляционные тесты, применяемые при скрининге недостаточнос­ти ГР в амбулаторных условиях. Поскольку период полужизни ИФР-I/СМ-С достаточно велик, разовые определения этого соединения в течение суток адекватно отражают его сред­нюю концентрацию в плазме. При тщательном учете возрастных стандартов результаты определения ИФР-I/СМ-С служат надежным указанием на наличие или отсутствие недо­статочности ГР. В случае обнаружения низких уровней ИФР-I/СМ-С необходимы более широкие исследования. Другие тесты основаны на косвенных и в основном нефизиологи­ческих путях провокации секреции ГР. В нашей клинике уровень ГР, равный 7 нг/мл после физической нагрузки или введения клонидина, считается отражением нормальной реак­ции. Если его уровень не достигает этой величины, следует проводить более специфичес­кие исследования, как описано в гл. 321.

Применение ГР с лечебной целью. Недостаточность ГР. Единственное состоя­ние, при котором целесообразно применять ГР человека с лечебной целью, — недостаточ­ность ГР у детей. Это заболевание встречается с частотой 1:4000 — 1:20 000. Примерно в половине случаев речь идет об идиопатической недостаточности ГР, а в остальных она связана с опухолью и/или лучевой терапией. В последнем случае у 30% больных возникает изолированная недостаточность ГР. Если низкорослость обусловлена системным заболе­ванием, таким как почечная недостаточность, лечение должно быть направлено на основ

Таблица 322-4. Скрининг-тесты для оценки секреции ГР

1. Радиоиммунологическое определение НФР-I/СМ-С

Возрастные нормы (могут меняться в зависимости от метода определения)

2. Тесте физической нагрузкой:

Тяжелая нагрузка (бег или подъем по лестнице) 20 мин; 20 мин покоя

Отбор проб крови для радиоиммунологического определения ГР на 0-й, 20-й и 40-й минутах от начала нагрузки

Нормальная реакция: уровень ГР в любой пробе 7 нг/мл или выше

3. Тест с клонидином:

Голодание после полуночи

Пероральный прием клониднна

Отбор проб крови для радиоиммунологического определения ГР на 0-й, 60-й и 90-й минуте

Побочные эффекты: постуральная гипотензия и сонливость

Больной должен лежать на спине, пока не исчезнет опасность постуральной гипотен­зии

Нормальная реакция: уровень ГР в любой пробе 7 нг/мл или выше

ное заболевание. Точно так же низкорослость, обусловленную гипотиреозом или избыт­ком кортизола, лечат путем воздействия на основной патологический процесс. В целом, чем раньше диагностировать болезнь и начать лечить пациента, тем большего успеха мож­но ожидать в отношении ею роста; если лечение по поводу основного заболевания начи­нают после пубертатного периода, надежды на нормализацию роста практически не оста­ется.

В отличие от пептидных гормонов (инсулин), не обладающих строгой видовой специ­фичностью, ГР проявляет узкую видовую специфичность. У детей с недостаточностью ГР линейный рост стимулируется только человеческим, но не бычьим ГР. Потребность в чело­веческом ГР обусловила создание Национального Гипофизарного агентства, способству­ющего сбору трупных гипофизов и получению из них ГР и других гипофизарных гормо­нов человека. Эти усилия не привели к получению достаточного количества гормона для лечения всех детей с недостаточностью ГР или изучения терапевтического эффекта ГР при других состояниях. Кроме того, в 1984 г. в США и некоторых других странах распределе­ние гипофизов человека было прекращено из-за возникновения у четырех человек, полу­чавших с лечебной целью человеческий ГР, болезни Крейтцфельдта—Якоба. Поскольку в этой возрастной группе данная болезнь, сопровождающаяся дегенеративными изменени­ями в центральной нервной системе, встречается редко, возникло подозрение на то, что методы экстракции ГР не исключают загрязнения получаемых препаратов возбудителем этой болезни. С 1985 г. появился синтетический ГР, получаемый методом рекомбинантной ДНК из бактерий, и это облегчило проблему получения достаточного количества матери­ала. Теперь гормон вновь доступен для больных с недостаточностью ГР, причем сравни­тельная неограниченность его источников должна дать возможность проверки его эффек­тивности и при других состояниях.

Несмотря на трудности, связанные с нехваткой препарата, накоплен большой опыт применения гипофизарного ГР для коррекции его недостаточности. У большинства детей с недостаточностью ГР после такого лечения скорость роста увеличивается до нормы или даже превышает ее. Как и в отношении других пептидных гормонов, существует кривая зависимости между дозой ГР и реакцией на него. Использовали дозы 0,02—0,2 ЕД (0,01— 0,1 мг) на килограмм массы тела. Препарат вводили внутримышечно 3 раза в неделю. Ре­акции широко варьировали, но большие дозы приводили, как правило, к большему повы­шению средней скорости роста. Не исключено, что в специальных клинических условиях можно вводить дозы ГР, превышающие обычно рекомендуемые. При доступности синте­тического ГР лечение следует начинать с 0,1 ЕД/кг массы тела, так как большинство боль­ных с недостаточностью ГР хорошо реагируют на эту дозу гормона. При неэффективности данной дозы ее можно повышать до тех пор, пока скорость роста не увеличится в доста­точной степени или пока не будет достигнут верхний предел доз: 0,25 ЕД/кг массы тела 3 раза в неделю. Превышение этого предела сопряжено с увеличением риска нарушения то­лерантности к глюкозе, особенно у детей с предиабетом. Неясно, обусловливает ли ежед­невное введение ГР больший эффект, чем введение его 3 раза в неделю. Предварительные данные указывают на возможность лучшей ростовой реакции при ежедневном подкож­ном введении ГР. Кроме того, подкожные инъекции ГР по эффективности и безопасности не уступают внутримышечным.

Альтернативный метод лечения больных с недостаточностью ГР, изучаемый в настоя­щее время, заключается в длительной подкожной нн4)узии рилизинг-гормона ГР (ГРГ). Поскольку способность секретировать ГР в ответ на ГРГ сохраняется не менее чем у по­ловины детей с недостаточностью ГР, такой подход в данных случаях может оказаться весьма эффективным.

Низкорослость, обусловлениая другими причинами. Идиопа­тическая выраженная низкорослость. ГР применялся для лечения паци­ентов, низкорослость у которых не была связана с недостаточностью этого гормона. Мно­гие дети с выраженной низкорослостью (более чем на 2,5 SD ниже среднего роста для дан­ного возраста) не страдают недостаточностью ГР. Некоторые авторы предполагают, что подгруппа детей без недостаточности ГР, но с низким уровнем ИФР-I/СМ-С будет реаги­ровать на лечение ГР. Считается, что у таких больных вырабатывается относительно неак­тивный ГР или частично нарушена регуляция секреции этого гормона. Хотя подобные больные и не подпадают под обычные критерии недостаточности ГР, у них могут отсут­ствовать нормальные «всплески» его секреции при определенных физиологических состо­яниях, например во сне. Какова бы ни была причина низкорослости таких детей, некото­рые из них реагируют на лечение ГР кратковременным увеличением скорости роста. Одна­ко неясно, будет ли окончательный рост этих детей после лечения выше прогнозируемого. Кроме того, не исключена возможность серьезных побочных эффектов, связанных с увели­чением содержания ГР выше физиологических пределов. В настоящее время такая терапия должна проводиться лишь с исследовательской целью.

Дисгенезия гонад. ГР может оказаться эффективным и при лечении но поводу дисгенезии гонад (см. гл. 60). Средний рост большинства взрослых женщин с дисгенезией гонад колеблется в пределах 135— 142 см. Андрогены могут кратковременно ускорять рост у девочек с этим нарушением, но не приводят к увеличению окончательного роста. Приме­нение умеренных доз ГР также сопровождается небольшим увеличением скорости роста. Предварительные итоги исследования с применением более высоких доз синтетического ГР свидетельствуют о еще более интенсивной начальной ростовой реакции. Однако неиз­вестно, приведет ли терапия ГР к увеличению роста в зрелом возрасте.

Патология скелета. ГР применялся также для лечения небольшого числа боль­ных с другими нарушениями роста, включая костно-хрящевую дисплазию и прочие гене­тические синдромы, сопровождающиеся низкорослостью. Приносит ли такое лечение пользу во всех этих случаях, неизвестно.