Недостаточность цистатионин--синтазы

Определение. Недостаточность этого фермента приводит к повышению уровней метионина и гомоцистина в жидких средах организма и к снижению уровня цисте­ина и цистина. Основным клиническим признаком служит дислокация глазных хрусталиков. Часто присоединяются отсталость психического развития, остеопороз и тромбоз сосудов.

Этиология и патогенез. Атом серы незаменимой аминокислоты метионина в конце концов переносится в молекулу цистеина. Это происходит в процессе реакции транссульфирования, на одной из стадии которой гомоцистеин конденсируется с серином, образуя цистатион. Эта реакция катализируется пиридоксальфосфатзависимым ферментом цистатион-b-синтазой. Сообщается более чем о 600 больных с недостаточностью этого фермента. Заболевание распространено в Ирландии (1:40000 новорожденных), но в других регионах встречается редко (менее 1:200000 новорожденных).

Гомоцистеин и метионин накапливаются в клетках и жидких средах орга­низма; нарушается синтез цистеина, что приводит к снижению его уровня и ди­сульфидной формы цистеина. Примерно у половины больных в печени, головном мозге, лейкоцитах и культивируемых фибробластах не удается определить актив­ность синтазы. У остальных больных активность фермента в тканях не превышает 1—5 % от нормы, причем эту остаточную активность часто можно повысить путем добавления пиридоксина. У гетерозиготных носителей этого аутосомного рецессив­ного признака не обнаруживается постоянных химических изменений жидких сред организма, хотя активность синтазы у них снижена.

Гомоцистеин нарушает нормальные перекрестные связи коллагена, что, по-видимому, играет важную роль в генезе глазных, костных и сосудистых ослож­нений. Аномальный коллаген в поддерживающей связке хрусталика глаза и костном матриксе может определять дислокацию хрусталиков и остеопороз. Точно так же нарушение обмена базального вещества в сосудистой стенке может обусловить предрасположенность к артериальному и венозному тромботическому диатезу. В основе отставания психического развития могут лежать повторные инсульты, вызываемые тромбозом, хотя нельзя исключить и прямых химических влияний на метаболизм клеток головного мозга.

Клинические проявления. Более 80 % гомозигот с абсолютной недостаточ­ностью синтазы страдают смещением глазных хрусталиков. Эта патология прояв­ляется обычно на 3—4-м году жизни и часто приводит к острой глаукоме и сниже­нию остроты зрения. Примерно у половины больных отмечают отставание психи­ческого развития с нечеткими изменениями поведенческих реакций. Рентгенологи­чески обычно выявляют остеопороз (у 64 % больных к возрасту 15 лет), но клини­чески он проявляется редко. Угрожающие жизни сосудистые осложнения, обус­ловленные, вероятно, повреждением эндотелия сосудов, служат основной причиной заболеваемости и смертности. Тромбоз коронарных, почечных и мозговых артерий с сопутствующим инфарктом тканей может произойти уже в первые 10 лет жизни. Почти 25 % больных умирают в возрасте до 30 лет в результате патологии сосудов, которую провоцируют, вероятно, ангиографические процедуры. Важно подчеркнуть, что у больных, поддающихся лечению пиридоксином, все клинические проявления болезни выражены слабее. Гетерозиготные носители недостаточности синтазы (в популяции примерно 1:70) могут составлять группу риска в отношении прежде­временного развития обструкции периферических и мозговых сосудов.

Диагностика

Простым методом выявления усиленной экскреции сульфгидрильных соеди­нений с мочой служит цианиднитропруссидная проба. Поскольку ее положительные результаты могут определяться также присутствием цистина и S-сульфоцистеина, необходимо исключить другие нарушения обмена серы, что обычно можно сделать по клиническим признакам. Отличить недостаточность b-синтазы от других причин гомоцистинурии удается обычно по результатам определения уровня метионина в плазме, который имеет тенденцию к повышению у больных с недостаточностью синтазы и остается в пределах нормы или снижен при нарушении образования метионина (см. далее). Для подтверждения диагноза требуется определение синтазной активности в тканевых экстрактах. Гетерозиготы могут быть идентифи­цированы по максимальному уровню гомоцистина после пероральной нагрузки метионином и путем определения активности синтазы в тканях.

Лечение. Как и при классической фенилкетонурии, эффективность лечения определяется ранней диагностикой. У нескольких детей, у которых диагноз был установлен в неонатальном периоде, эффектом сопровождалось соблюдение обога­щенной цистином диеты на фоне ограничения метионина. До сих пор заболевание у них протекает доброкачественно по сравнению с нелечеными больными сиблингами. Примерно у половины больных прием пиридоксина (25—500 мг/сут) сопро­вождается снижением уровня метионина и гомоцистина в плазме и моче и повы­шением уровня цистина в жидких средах организма. Этот эффект связан, вероятно, с умеренным повышением активности синтазы в клетках больных, у которых фер­ментативное нарушение характеризуется либо снижением сродства к кофактору, либо ускорением распада мутантного фермента. Поскольку эта витаминная добавка проста и, очевидно, безопасна, ее следует назначать всем больным. Пока отсут­ствуют данные об эффективности лечения добавками пиридоксина, начатого вскоре после рождения. Точно так же нет сведений об эффективности пиридоксиновых добавок у гетерозиготных носителей болезни.