Последствия транспортных или ферментативных нарушений

Значение генетического дефекта для метаболизма клетки и состояния орга­низма зависит от роли мутантного белка в обмене веществ и тяжести дефекта. Как уже упоминалось, большинство врожденных «ошибок» — результат дефекта внутриклеточных ферментов или процессов мембранного транспорта. Поскольку подобного рода мутации неоднократно обсуждаются далее, целесообразно очер­тить возможные последствия нарушения транспортных или ферментативных про­цессов в обобщенном виде. Примером может служить схематическая последова­тельность реакций, представленная на рис. 305-1. Литерами А, В, С, D, F и G обозначены субстраты или продукты ряда ферментативных реакций, а т_а, Е_АВ, Е_ВС

Рис.305-1. Схематическое изображение метаболического пути, включающего в себя систему транспорта (Тд), ферменты, альтернативные реакции и регуляцию по принципу обратной связи (по Rosenberg).

А, В, С, D — субстраты и продукты основного пути; F, G — продукты малого пути, та — транспортная система для А; Е_АВ Е_ВС и e_cd— ферменты, катализирующие превращение А в В,.В в С и С в D. и e_cd — специфические транспортные системы или ферменты, катализирующие отдельные реакции этого ряда. Главный путь включает в себя превращение А в D через интермедиаты В и С; F и G — это продукты альтернативного пути мета­болизма. Стрелка от D к Е_AB отражает отрицательную обратную связь между конечным продуктом последовательности реакций и первым ферментом этого пути. В дальнейшем будут по возможности приводиться примеры конкретных врожден­ных «ошибок», иллюстрирующие специфические последствия нарушения транспорта или ферментативных реакций.

Недостаточность предшественника. Если дефект локализуется на уровне т_а, т. е. в рецепторной или транспортной системе, переносящей А в клетку, то внутри­клеточная концентрация А может оказаться слишком малой, чтобы насытить Е_AB субстратом. Это могло бы замедлять всю последовательность реакций и приводить к недостаточному образованию В, С и D. При болезни Хартнупа (см. гл. 308) нару­шается транспорт триптофана в кишечнике. Эта транспортная аномалия имеет серьезные химические и клинические последствия, поскольку триптофан внутри клетки превращается в никотинамид. У больных с этой патологией могут насту­пить мозжечковая атаксия и развиться временная или постоянная деменция из-за недостаточности никотинамида, если они дополнительно не получают ниацин с пищей. Подобно этому, у больных с врожденным нарушением всасывания вита­мина B₁₂ в кишечнике развивается мегалобластическая анемия, если им не вводить витамин парентерально. Недостаточность предшественника или субстрата может иметь место и в случае нарушения на уровне циркулирующего белка, переносящего вещество А в крови и доставляющего его к поверхности клетки.

Накопление предшественника. Рассмотрим эффект сниженной активности од­ного из внутриклеточных ферментов (е_аb, Е_BC или Е_CD). Этот дефект мог бы приводить к накоплению внутри и вне клетки ближайших или отдаленных пред­шественников реакции. Если нарушен Е_AB, накапливается только А. Эта ситуация иллюстрируется резким увеличением количества лизосомного глюкоцереброзида при болезни Гоше (см. гл. 316) и концентрации галактозы в крови при недоста­точности галактокиназы (см. гл. 314). Нарушение Е_BC может приводить к накопле­нию как А, так и В, а нарушение e_cd — к накоплению А, В и С. При гомоцисти­нурии вследствие недостаточности цистатионинсинтазы накапливается не только гомоцистин — ближайший предшественник заблокированной реакции, но и ме­тионин—отдаленный ее предшественник (см. гл. 306).

Использование альтернативных путей. Если из-за недостаточности Едв нарушено превращение А в В, то А будет не только накапливаться, но и ускоренно превращаться по обычно минорному альтернативному пути в F и G. Прекрасным примером подобной ситуации может служить фенилкетонурия. Отсутствие актив­ности гидроксилазы фенилаланина приводит к резкой гиперпродукции и экскреции фенилпировиноградной, фенилуксусной и фенилмолочной кислот, т. е. соединений, в норме в крови, и моче не определяемых (см. гл. 306). Если продукты альтерна­тивных путей метаболизма, накапливаясь, служат помехой нормальным клеточным процессам, то усиление этих путей приобретает важное физиологическое зна­чение.

Дефицит продукта. Если физиологически активным продуктом гипотетической последовательности реакций служит D, то блокада любого этапа (от А до D) при­ведет к недостаточному синтезу D. Тироксин в щитовидной железе образуется именно через такую серию реакций, начиная с транспорта йодида в железу с его последующим окислением и органификацией. К зобному кретинизму, обусловлен­ному нарушением синтеза тироксина, приводит несколько ферментных нарушений. Подобно этому, у ряда больных с врожденной гиперплазией надпочечников на почве нарушения гидроксилирования 21-го углеродного атома стероидного ядра нарушается продукция альдостерона, что приводит к потере соли через почки и гипонатриемическим кризам. Недостаточный синтез продукта может сопровождать­ся чрезмерным образованием предшественников из-за выпадения механизма регу­ляции по принципу обратной связи, что происходит при острой интермиттирующей порфирии (D®Е_AB).

Избыток продукта. Как можно видеть на рис. 305-1, конечный продукт ряда реакций — D — регулирует активность Е_AB — первого фермента этого пути биосин­теза. Нарушение регуляции по принципу обратной связи обнаруживается при нескольких врожденных «ошибках», но биохимические основы этого нарушения не совсем понятны. У некоторых больных с первичной подагрой избыточное обра­зование уратов происходит предположительно из-за дефектности первого фермента пути синтеза пуринов и отсутствия реакции этого фермента на обычные ингиби­торы — гипоксантин и аденин. Нарушение регуляции по принципу обратной связи при врожденной гиперплазии надпочечников и врожденном зобном кретинизме обусловлено, вероятно, другими биохимическими механизмами. При этих заболе­ваниях образование или секреция соответственно адренокортикотропного (АКТГ) и тиреотропного (ТТГ) гормонов не подавляется их обычными «серво»-регуля­торами — кортизолом и тироксином, что приводит к гиперплазии и функциональ­ным дефектам в обеих железах-мишенях. Нарушение регуляции по принципу об­ратной связи — это не единственный механизм, обусловливающий избыток про­дукта. При заболеваниях, характеризующихся избытком фермента, таких как гиперурикемия, вызванная повышением активности фосфорибозилпирофосфатсинтетазы (см. гл. 309), избыток продукта обусловлен в основном ускорением превра­щения предшественника в продукт.