ГЛАВА 113. ТУЛЯРЕМИЯ

Дональд Кайе (Donald Кауе)

Определение. Туляремия (кроличья лихорадка, лихорадка от укуса оленьей мухи) — инфекция, вызываемая FranciseHa tularensis. Возбудитель болезни об­наруживается у многих животных и передается от них человеку при прямом кон­такте или через насекомых — переносчиков инфекции. Болезнь характеризуется язвенным поражением в месте внедрения возбудителя с регионарной лимфаденопатией, пневмонией или лихорадкой без местных проявлений.

Этиология. F. tularensis — маленькая, неподвижная, плеоморфная, грамотрицательная аэробная коккобактерия. Она плохо растет на большинстве питатель­ных сред и требует для своего роста обогащенных сред (глюкозо-цистеиновый кровяной агар, тиогликолатный бульон и другие среды, богатые цистеином). Рас­пространена только в северном полушарии. Существуют два типа возбудителя туляремии. Тип A Jellison встречается только в Северной Америке; патогенен для человека и кроликов; продуцирует цитруллинуреидазу и ферментирует глицерин. Тип В обнаруживается в Северной Америке, Европе и Азии; не патогенен для человека и кроликов или вызывает стертые формы заболевания; не продуцирует цитруллинуреидазу и не ферментирует глицерин. В серологических реакциях F. tularensis перекрестие реагирует с Brucella spp. и Yersinia pestis. Обладает эндотоксином, аналогичным эндотоксинам других грамотрицательных бактерий.

Эпидемиология. F. tularensis была обнаружена у многих млекопитающих, включая кроликов, белок, ондатр, бобров, оленей, крупный рогатый скот и овец, птиц, амфибий и рыб. К заболеванию может привести кожный контакт с любым из этих видов животных; оно может передаваться при укусе кошки. Распростране­ние возбудителя осуществляется клещами, оленьими мухами и москитами. Клещи передают F. tularensis своему потомству трансовариально. В США болезнь может передаваться различными видами клещей: Dermacentor andersoni (лесной клещ Скалистых гор), Dermacentor variabilis (американский собачий клещ), Derma­centor occidentalis (собачий клещ тихоокеанского побережья) и Amblyomma americanum (клещ Lone Star). Возбудитель обнаруживается также в водных источ­никах.

В США большинство случаев туляремии является результатом заражения при кожных контактах с больными дикими кроликами (особенно американскими кроликами) или результатом укуса клещей или оленьих мух. Иногда инфекция развивается в результате употребления в пищу или ингаляции инфицированных материалов. К группам наибольшего риска относятся охотники и звероловы. В связи с этим туляремия считается болезнью преимущественно взрослых муж­чин. Передача инфекции от человека к человеку если и имеет место, то очень редко.

Случаи заболевания туляремией зарегистрированы во всех частях США, но наибольшее число их отмечается в штатах Арканзас, Миссури, Оклахома и Юта. Ежегодно в США регистрируется около 300 случаев. Заболевания, вызванные укусами членистоногих, наблюдаются преимущественно весной и летом, контактом с кроликами — главным образом зимой.

Патогенез и патологические изменения. У человека входными воротами ин­фекции наиболее часто являются кожные покровы и слизистые оболочки. Это мо­жет быть прямое внедрение возбудителя через невидимые невооруженным гла­зом повреждения или через укусы клещей и других членистоногих. Вдыхание или заглатывание возбудителя также может привести к заболеванию. Для развития инфекции при внедрении возбудителя в кожный дефект или ингаляционным путем достаточно менее 50 жизнеспособных микроорганизмов, в то же время при пер-оральном заражении для развития инфекции требуется более 10⁸ микробных тел.

В коже возбудитель размножается в месте внедрения и через 2—5 дней (иногда от 1 до 10 дней) вызывает образование эритематозной болезненной или зудящей папулы. Последняя быстро увеличивается в размерах и образует язву с черным основанием. Бактерии распространяются в регионарные лимфатические узлы, вызывая лимфаденопатию; дальнейшее их распространение может привести к развитию бактериемии. В этом случае микроорганизмы фагоцитируются клетка­ми ретикулоэндотелиальной системы (главным образом в печени и селезенке) и в течение длительного периода времени могут переживать внутриклеточно.

В пораженных органах (печень, селезенка, лимфатические узлы) развивают­ся участки фокального некроза, первоначально окруженные главным образом по­лиморфно-ядерными лейкоцитами. В последующем гранулемы формируются из эпителиоидных клеток и лимфоцитов, а иногда и из многоядерных гигантских клеток, окружающих участки некроза, которые могут напоминать очаги казеозного некроза. Соединение гранулем может вести к формированию абсцессов. Иногда в лимфатических узлах появляется флюктуация, возможен их разрыв. Заживле­ние сопровождается фиброзированием и кальцификацией гранулем.

Попадание инфекции на конъюнктиву вызывает заболевание глаз с увеличе­нием регионарных лимфатических узлов. Вдыхание распыленного в воздухе воз­будителя приводит к развитию пневмонии. Последняя возникает также в случае гематогенного распространения инфекции. При этом развивается воспалительная реакция с фокусами альвеолярного некроза и первоначальной полиморфно-ядер­ной лейкоцитарной, а позднее мононуклеарной клеточной инфильтрацией, завер­шающейся формированием гранулем. На рентгенограммах обычно выявляются двусторонние пятнистые инфильтраты, реже — обширные участки уплотненной ткани. Одновременно может выявляться регионарная лимфаденопатия медиастинальной или иной локализации.

При алиментарном пути заражения и попадании большой дозы возбудителя в желудочно-кишечный тракт может развиться фарингит с лимфаденопатией шейных лимфоузлов или желудочно-кишечная форма туляремии с мезентериальной лимфаденопатией. При необычной форме заболевания — тифоидной туляре­мии — входные ворота инфекции не известны; ими могут быть кожные покровы, легкие или желудочно-кишечный тракт. При этой форме заболевания наблюдает­ся лихорадка без каких-либо местных симптомов.

Клинические проявления. Инкубационный период при туляремии составляет от 2 до 5 дней, после чего развивается один из свойственных этой болезни синдро­мов (см. ниже); причем все они сопровождаются лихорадкой и ознобами. Часто наблюдаются также головные и мышечные боли, недомогание. Обычно выявляют также гепатоспленомегалию, которая в ряде случаев сопровождается болезнен­ностью. Примерно у 20% больных развивается генерализованная макуло-папулезная сыпь, иногда способная приобретать пустулезный характер.

Язвенно-железистая туляремия. У большинства больных туля­ремией (75—85%) заболевание развивается в результате внедрения возбудителя в кожу. При заражении от кроликов входные ворота инфекции обычно распола­гаются на пальце или на кисти руки. При заражении от укусов клещей место за­ражения чаще всего располагается на нижних конечностях, в паховых или подмы­шечных областях, на коже головы, живота или груди.

Во время начала заболевания обычно выявляется болезненная или зудящая эритематозная папула или же язва выявляется уже в момент первичных проявле­ний заболевания в участке внедрения возбудителя. Если имеется папула, она в течение нескольких дней превращается в язву с четко очерченными краями и жел­тым экссудатом. Основание язвы постепенно приобретает темный оттенок. Одно­временно развивается очень болезненная обширная регионарная лимфаденопатия (обычно подмышечная или эпитрохлеарная в локтевой ямке при заражении от кроликов и паховая или бедренная лимфаденопатия при заражении от клещей). Лимфатические узлы размягчаются и флюктуируют и могут спонтанно дрениро­ваться. В 5—10% случаев туляремии кожные очаги могут быть незаметными и единственным объективным данным при физикальном обследовании больного является лимфаденопатия. Такая форма получила название «железистой туляре­мии».

Глазо-бубонная туляремия. У небольшого числа больных (около 1%) входными воротами для возбудителя служит конъюнктива. Развивается гнойный конъюнктивит с регионарной лимфаденопатией, распространяющейся на лимфатические узлы, расположенные впереди ушной раковины, под нижней че­люстью или на шее. Возможна перфорация роговицы.

Орофарингеальная туляремия. Это редкая форма туляремии (менее 1%), которая может развиваться после заглатывания возбудителя и на­блюдается при употреблении в пищу недостаточно обработанного мяса. При этой форме развивается острый экссудативный или мембранозный фарингит в сочета­нии с шейной лимфаденопатией.

Желудочно-кишечная туляремия. Иногда после попадания возбудителя в желудочно-кишечный тракт в кишечнике могут образоваться язвенные очаги, сочетающиеся с мезентериальной лимфаденопатией. В этом случае лихорадка сопровождается развитием диареи, появляются боли в области живота, тошнота и рвота, желудочно-кишечные кровотечения.

Легочная туляремия. Вовлечение в процесс легких может быть результатом вдыхания возбудителя или одним из проявлений бактериемии, обусловленной туляремией иной локализации. Ингаляционные поражения лег­ких развиваются наиболее часто у лабораторных работников и представляют тяжелую форму инфекции с высоким уровнем летальности. Вовлечение, в процесс легких наблюдается у 10—15% больных язвенно-железистой туляремией и почти у половины больных с тифоидной туляремией. Легочная форма заболевания со­провождается кашлем, обычно непродуктивным, одышкой или плевральными бо­лями. Физикальное исследование, как правило, не выявляет патологических изме­нений. На рентгенограммах органов грудной клетки обнаруживаются двусторон­ние пятнистые инфильтраты, известные как «овоидные затемнения». Могут на­блюдаться долевая пневмония, плевральные выпоты.

Тифоидная туляремия. Примерно у 10% больных туляремией от­мечается лихорадка без видимых кожных очагов или лимфаденопатии. При отсут­ствии в анамнезе сведений о возможном контакте с переносчиками инфекции диагностика заболевания чрезвычайно трудна.

Другие проявления. Известны такие проявления туляремийной ин­фекции, как менингит, перикардит, перитонит, эндокардит и остеомиелит. Менин­гит сопровождается лимфоцитарной реакцией в цереброспинальной жидкости.

Диагностика. Дифференциальный диагноз. У больных с лихо­радкой и обширной болезненной лимфаденопатией наличие туляремии следует считать весьма вероятным и поэтому следует обращать особое внимание на уста­новление по анамнестическим данным возможности контактов с соответствующи­ми животными или насекомыми — переносчиками туляремии. Подозрение на туля­ремию особенно обоснованно у охотников, звероловов, ветеринарных врачей и ла­бораторных работников. Однако примерно у 40% больных не удается получить сведения об эпидемиологическом контакте с переносчиками инфекции.

Язвенно-железистая туляремия часто настолько характерна, что не пред­ставляет никаких затруднений для диагностики, и лишь иногда ее приходится дифференцировать от других заболеваний. Кожные поражения могут напоминать подобные очаги при споротрихозе, сифилисе, сибирской язве, при лихорадке от укусов крысы, вызываемой Spirillum minor, при риккетсиозной японской речной лихорадке, а также кожные поражения, вызываемые коагулазоположительными стафилококками или стрептококками группы A, Mycobacterium marinum. Однако ни при одном из этих заболеваний аденопатия не бывает столь сильно выражена, как при туляремии.

Лимфаденопатию при туляремии следует дифференцировать от таковой при чуме (гл. 114), венерической лимфогранулеме (гл. 150) и лихорадке от кошачьих царапин (гл. 118). Однако эти инфекции не вызывают образования местных оча­гов, напоминающих туляремийную язву.

Тифоидная туляремия может напоминать тифоидную лихорадку, бактерие­мии, вызванные сальмонеллами, риккетсиозы (лихорадка Скалистых гор), бру­целлез, инфекционный мононуклеоз, токсоплазмоз, милиарный туберкулез, саркоидоз или гематологические злокачественные заболевания. Пневмония, обуслов­ленная туляремией, может напоминать пневмонии, вызванные другими бактерия­ми, а также вирусами или микоплазмами.

Лабораторные исследования. Диагноз туляремии обычно уста­навливается серологически с помощью агглютинационных методов. Диагности­ческим считается значительное повышение титра (в 4 раза и выше) в парных про­бах сыворотки, полученных в начале заболевания и на 2—3-й неделе болезни. Агглютинирующие антитела появляются после 1—2 нед болезни. У 50% больных антитела появляются на 2-й неделе заболевания, у остальных — позднее. Наи­высший титр выявляется на 4—8-й неделях и может оставаться повышенным в течение нескольких лет. Однократно полученный в реакции агглютинации титр, равный 1:160 и выше, у больного, который болен не менее 2 нед, весьма подозри­телен на наличие туляремии, но в то же время может быть отражением ранее пе­ренесенной инфекции. Антитела к F. tularensis могут перекрестно реагировать с Brucella, но титры антител к Brucella обычно значительно ниже, чем к F. tula­rensis.

При окраске по Граму материала кожных очагов поражения, мокроты или аспирата из лимфатических узлов F. tularensis редко выявляют бактериоскопически. Несмотря на то что посевы этих материалов, а также крови на соответ­ствующие питательные среды могут дать положительные результаты, эти исследо­вания не практикуются широко, так как представляют большой риск для персона­ла лабораторий. Культуральные исследования на наличие возбудителя туляремии следует производить только в соответствующим образом оснащенных лаборатори­ях с квалифицированным персоналом.

Выделить возбудитель туляремии можно при внутрибрюшинном заражении морских свинок, которые погибают в течение 10 дней, а также при прямом посеве инфекционного материала на глюкозо-цистеиновый кровяной агар. Для подавле­ния роста других микроорганизмов, которые могут содержаться в исследуемом материале и затруднить рост F. tularensis, в питательные среды часто добавляют циклогексимид (Cycloheximide), полимиксин В и пенициллин.

Для выявления чувствительности замедленного типа используется аналогич­ная туберкулиновой кожная проба с антигеном F. tularensis или цельными убиты­ми клетками возбудителя. Она становится положителыюй в течение 1-й недели болезни, еще до появления агглютинирующих антител и сохраняется годами. По­ложительные результаты кожной пробы способствуют ранней диагностике, но ан­тиген для кожных проб не производится коммерческими методами. Постановка кожной пробы способствует также повышению титра агглютинирующих антител.

Других лабораторных тестов для диагностики туляремии не существует. По­казатели белой крови обычно находятся в пределах нормы так же, как и СОЭ.

Лечение. Препаратом выбора в лечении туляремии считается стрептомицин в дозе 7,5—10 мг/кг внутримышечно каждые 12 ч. При тяжелой форме инфекции первые 48—72 ч можно использовать стрептомицин в дозе 15 мг/кг с интервалом

12 ч. Продолжительность лечении 7-10 дней. Эффективен также гентамицин внутримышечно или внутривенно в дозе 1,7 мг/кг через каждые 8 ч. Фактически все штаммы возбудителя являются чувствительными к стрептомицину и гентамицину. Температура тела снижается после двух первых дней лечения, но заживле­ние кожных очагов и лимфоузлов требует лечения в течение 1-2 нед. Если лече­ние не начато на протяжении нескольких недель развития заболевания, может произойти самопроизвольное снижение температуры тела. При лечении стрепто­мицином рецидивы заболевания наблюдаются редко.

Для лечения туляремии применяются также тетрациклин или левомицетин в дозе 30 мг/кг, разделенной на 4 приема в сутки. Продолжительность курса ле­чения составляет 14 дней. Несмотря иа то что заболевание хорошо поддается ле­чению этими препаратами, частота рецидивов при этом режиме достигает 20%.

При наличии флюктуации лимфатических узлов необходима аспирация их со­держимого или дренирование, однако во избежание заражения медицинского пер­сонала распыляющимся в воздухе инфекционным материалом перед проведением вышеуказанных процедур необходимо по крайней мере п течение нескольких дней проводить антнбиотикотерапию.

Профилактика. Профилактика туляремии основана на мерах, направленных на предотвращение контакта с инфицирующим агентом, и на вакцинации лиц, подверженных высокому риску заболевания. Тщательное соблюдение мер профи­лактики при снятии шкурок диких млекопитающих, особенно кроликов, снижает частоту передачи инфекции. Этому же способствует обязательное применение пер­чаток при обработке кроличьих тушек. Использование инсектицидных средств и постоянные меры по удалению клещей помогают предотвратить трансмиссию ин­фекции клещами в районах, изобилующих ими.

Приготовленная из живых ослабленных микроорганизмов и имеющаяся в распоряжении Центра по борьбе с заболеваниями в Атланте (штат Джорджия) вакцина, вводимая внутрикожно методом множественных уколов, эффективно сни­жает частоту заражения и тяжесть заболевания, но полностью предотвратить его не в состоянии. Протектнвное действие продолжительное. Вакцина индуцирует образование в организме агглютининов к F. tularensis и развитие кожной реак­тивности. Она стимулирует клеточный иммунитет, тогда как циркулирующие анти­тела, по всей вероятности, не несут защитной функции.

Иммунизация показана ветеринарным врачам, охотникам, звероловам и дру­гим лицам, контактирующим с потенциально инфицированными млекопитающими. Также должны быть иммунизированы лабораторные работники, имеющие дело с материалами, содержащими возбудитель болезни.

У больных, инфицированных F. tularensis, профилактическое лечение стреп­томицином предупреждает развитие клинически выраженного заболевания.

Прогноз. Если не проводится лечение, симптомы туляремии обычно проявля­ются от 1 до 4 нед, но могут сохраняться в течение месяцев. Смертность при тяже­лых нелеченных формах туляремии (включая все формы пневмонии) может дости­гать 30%. Однако общая смертность от нелеченой туляремии не превышает 8.%. При проведении соответствующего лечения смертельные исходы наблюдаются редко. Развивающийся после переболевания иммунитет пожизненный.