ГЛАВА 107. САЛЬМОНЕЛЛЕЗЫ

Ричард Л. Гуэррант (Richard G. Guerrant)

Род Salmonella состоит из трех видов, которые включают более 2000 раз­личных серологических типов. Серотииы значительно различаются между собой по степени патогенности, однако почти все они патогенны для животных и чело­века. Строгая специфичность в выборе хозяев, характерна для определенных серотипов, таких так S. typhi, который в естественных условиях передачи вызы­вает заболевание только у людей. Известны следующие клинические синдромы сальмонеллезной инфекции, которые иногда наслаиваются один на другой: кишечная лихорадка (брюшной тиф или паратиф), острый гастроэнтерит, бак­териемия и локализованная инфекция. Кроме того, часто отмечаются такие состояния, как бессимптомные кишечные инфекции и транзиторное кишечное носительство у реконвалссцентов. Иногда отмечается персистирующая очаговая инфекция желчного пузыря или мочевых путей, ведущая к формированию состояния хронического носи­тельства.

Этиология. Сальмонеллы — подвижные грамотрицательные бактерии, фер­ментирующие глюкозу и не ферментирующие лактозу или сахарозу. С помощью биохимических методов можно отдифференцировать S. typhi и S. cholerae suis от большинства других серотипов. S. typhi не образует газа и орнитинотрицательна, что отличает ее почти от всех других типов сальмонелл. S. cholerae-suis часто является дульцитолотрицательной и обладает почти уникальной трехалозотрицательной характеристикой. Многие серотипы идентифицируются посредством высокоспецифичных О (соматических) и Н (жгутиковых) антигенов. Каждый ссротип содержит специфическую комбинацию множества О- и Н-антигенов. Идентификация серотипов обычно проводится только в крупных лабора­ториях по типированию сальмонелл, имеющих в своем распоряжении необхо­димые наборы антисывороток, требующихся для выполнения таких исследова­ний. Сальмонеллы разделяют также на группы, отличающиеся по составу О-антигена. Большинство изолятов из естественных источников относятся к пяти группам, от А до Е.

Виды S. typhi и S. cholerae-suis состоят только из одного серотипа каждый (в группах D и С соответственно). Значительное сходство антигенного состава лежит в основе перекрестных реакций, которые часто отмечаются при постановке серологических реакций с сальмонеллами.

В то время как в США количество случаев выделения S. typhi снизилось до примерно 500 в год (большинство из них завезены из-за рубежа), количество других (нетифозных) форм сальмонеллезов, по-видимому, стойко увеличивается, особенно у больных с нарушениями иммунной системы или у лиц, принимающих антибиотики.

Несмотря на пассивную, основанную на лабораторных данных систему учета, Центр по контролю за болезнями регистрирует стойкое ежегодное увели­чение числа выделений сальмонелл у людей в США от менее 20 000 случаев в 1968 г. до примерно 40000 в 1983 г. Это почти двукратное увеличение частоты случаев контрастирует с редкой встречаемостью сальмонеллезов в развиваю­щихся странах и свидетельствует о том, что по мере возрастания устойчивости к антимикробным препаратам увеличивается число случаев сальмонеллезов у людей, возможно, также в связи с особенностями сельскохозяйственного произ­водства в промышленно развитых странах. В США, по оценочным данным, ежегодно возникает более 2 млн случаев сальмонеллезов у людей.

В 1983 г. чаще всего выделялись следующие, в порядке убывания, виды сальмонелл: S. typhimurium, S. heidelberg, S. entertitidis, S. newport, S. agona, S. infantis, S. saint-paul, S. montevideo, S. oranienburg, S. typhi. Более 70% слу­чаев выделения сальмонелл у людей связаны с десятью чаще всего встречаю­щимися серотипами. Ежегодно 20—35% изолятов приходится на S. typhirrmrium. Продолжается рост числа случаев инфекций, вызываемых S. agona, возбудителем, который, очевидно, был занесен непрямым путем через животных, которым да­вали в 1971 г. корм из перуанской рыбы. В настоящее время все большее зна­чение придается связи сальмонеллезов, особенно вызываемых S. dublin, с упо­треблением сырого молока и применением антибиотиков у людей.

Брюшной тиф, классический пример кишечной лихорадки, рассматривается отдельно от других сальмонеллезов, ввиду его исторического значения, строгой специфичности возбудителя по отношению к хозяину и огромного материала по клинике этого заболевания.

Брюшной тиф

Определение. Брюшной тиф — это острое системное заболевание, вызы­ваемое S. typhi. Встречается только у людей. Основные симптомы — недомо­гание, лихорадка, нарушение деятельности желудочно-кишечного тракта, крат­ковременная сыпь, спленомегалия, а также лейкопения. Важнейшими осложне­ниями являются кишечное кровотечение и перфорация кишечника. Это заболе­вание можно рассматривать как классический пример кишечной лихорадки, вызываемой сальмонеллами. Кишечные лихорадки, сходные с брюшным тифом и вызываемые сальмонеллами других серотипов, называют паратифами.

Эпидемиология. Возбудитель брюшного тифа попадает в организм человека оральным путем почти во всех случаях в результате употребления инфициро­ванной пищи, воды или молока. Человек служит единственным истинным резер­вуаром возбудителя болезни в естественных условиях, причем источниками ин­фекции обычно являются больные, реконвалесценты или хронические носители возбудителя. Инфицированные лица могут выделять миллионы жизнеспособных брюшнотифозных палочек с фекалиями, которые обычно служат причиной за­грязнения пищи или продуктов. В период острой фазы болезни брюшнотифоз­ные палочки могут также иногда выделяться из организма с мокротой, рвотными массами или другими жидкостями. Мухи или другие насекомые переносят воз­будителей инфекции из фекалий или другого инфицированного материала на пищевые продукты или напитки, роль этого фактора отмечалась при анализе некоторых вспышек. Способность брюшнотифозной палочки выдерживать замора­живание или высушивание обусловливает возможность ее распространения посредством инфицированного льда, пыли, пищевых продуктов, а также сточных вод. Устрицы или другие моллюски иногда инфицируются в загрязненной воде и могут служить случайным источником заражения брюшным тифом.

В США, начиная с прошлого века, заболеваемость брюшным тифом не­уклонно снижалась и в настоящее время находится на относительно низком уровне, не превышающем 600 случаев в год. Указанное снижение заболевае­мости происходило одновременно с улучшением социально-экономических усло­вий и определенно связано с организацией безопасного водоснабжения, эффек­тивной системы удаления сточных вод, пастеризации молока, а также с приме­нением эффективных методов обнаружения возбудителя и мероприятий по пре­дупреждению его распространения от больных или бактерионосителей. Высокая заболеваемость брюшным тифом продолжает регистрироваться в странах с низким уровнем санитарии. Более 60% больных брюшным тифом в США зарази­лись во время посещения эндемичных по этой инфекции стран, при этом 65% из них побывали в Мексике и Индии. Однако летальные исходы чаще отмеча­ются у лиц, не выезжавших за рубеж, вероятно, ввиду поздней диагностики заболевания. В США примерно у 4% больных заражение происходит внутрилабораторно.

Брюшной тиф может быть полностью ликвидирован, поскольку возбудитель его встречается только у людей, а для лечения как острых форм болезни, так и состояний бактерионосительства имеются соответствующие лекарственные пре­параты. Значение удаления сточных вод, обеспечения чистой водой и лечения бактерионосителей. многократно подтверждалось тем, что вспышки брюшного тифа происходят при грубых нарушениях санитарного режима, например, не­достаточное хлорирование воды, или в результате природных бедствий, таких как наводнение.

В США существенной разницы в распределении больных брюшным тифом по полу не отмечается. В последние годы примерно 75% случаев приходится на лиц в возрасте моложе 30 лет. Напротив, состояние хронического бактерио­носительства намного чаще отмечается у женщин, чем у мужчин (соотношение женщин и мужчин составляет 3:1), и у лиц более старшего возраста (88% лиц старше 50 лет).

В США не наблюдается сезонных колебаний заболеваемости. Однако в стра­нах, эндемичных по брюшному тифу, заболеваемость возрастает в летние ме­сяцы.

Патогенез. Исход взаимодействия между брюшнотифозными палочками и организмом человека определяется в первые часы после заражения. Вскоре после заглатывания возбудитель инфекции попадает в тонкую кишку и размно­жается там. Далее с минимальным повреждением эпителия он проникает в слизистую оболочку и, возможно, через пейеровы бляшки, в лимфатические сосуды, а по ним в кровоток. Эта первичная бактериемия отмечается, по-види­мому, в интервале 24—72 ч после заражения и редко диагностируется на прак­тике, поскольку на этой ранней стадии инфекции какие-либо симптомы отсутст­вуют. Бактериемия бывает транзиторной и быстро прекращается посредством фагоцитоза возбудителя клетками ретикулоэндотелиальной системы. Тем не менее жизнеспособные бактерии разносятся по всему организму и, по-видимому, выживают внутри ретикулоэндотелиальных клеток. После внутриклеточного раз­множения брюшнотифозные палочки снова попадают в кровоток, вызывая про­должающуюся в течение нескольких дней или недель бактериемию. Появление повторной бактериемии соответствует началу клинических проявлений болезни. В конечном счете расположенные внутриклеточно брюшнотифозные палочки уничтожаются, а клинические проявления болезни угасают и наступает выздо­ровление. Повышенная гибель возбудителя инфекции и выздоровление, по-види­мому, связаны с развитием реакции гиперчувствительности замедленного типа. Выздоровление не зависит от появления даже в высоких титрах агглютининов против соматических, жгутиковых или Vi-антигенов брюшнотифозной палочки.

Величина инфицирующей дозы является важным фактором, определяющим возможность развития клинически выраженного заболевания при попадании брюшнотифозной палочки в организм человека. Эксперименты на добровольцах показали, что клиническая картина болезни развивается у 50% здоровых добро­вольцев при приеме внутрь примерно 10⁷ брюшнотифозных палочек штамма Куэйл. Величина инфицирующей дозы влияет также на продолжительность инкубационного периода, и в целом, чем короче инкубационный период, тем больше величина этой дозы. Исследования на добровольцах свидетельствуют также о том, что штаммы брюшнотифозных палочек значительно различаются по способности вызывать заболевания у людей.

Нормальная флора верхних отделов кишечника служит важным защитным механизмом против инфицирования брюшнотифозными палочками. Исследования на добровольцах показали, что назначение антимикробных препаратов за сутки или более до момента введения возбудителя заметно уменьшает величину инфи­цирующей дозы, вызывающей заболевание. Возможно, что определенные факто­ры, такие как недостаточность питания, которым придается значение при вспыш­ках брюшного тифа, повышают восприимчивость к этой инфекции путем нару­шения состава кишечной флоры или других защитных механизмов хозяина.

В период персистирующей бактериемии брюшнотифозные палочки неодно­кратно попадают во все органы. Возможно образование абсцессов, однако это нетипично. Вместе с тем почти во всех случаях происходит инфицирование желчного пузыря. Не вызывая клинически выраженного холецистита, брюшно­тифозные палочки размножаются в большом количестве в желчи, с которой и выделяются в просвет кишечника. Обычно отрицательные в инкубационном периоде и на ранних стадиях болезни посевы фекалий становятся положитель­ными во многих случаях на 3-й или 4-й неделе заболевания, когда выделение возбудителей с желчью достигает пика.

Недостаточно изучены факторы, вызывающие лихорадку, лейкопению и дру­гие характерные признаки брюшного тифа. Возбудители инфекции содержат биологически активные липополисахариды или эндотоксины, вызывающие лихо­радку, лейкопению, тромбоцитопению и гиперплазию ретикулоэидотелиальных клеток при введении их животным или людям. Полагают, что эндотоксины игра­ют важную роль в патогенезе признаков и симптомов брюшного тифа. Вместе с тем нет полной ясности в вопросе о том, каковы механизмы, посредством которых эндотоксин вызывает клинические проявления болезни. Например, в период реконвалесцеиции можно отметить повышение толерантности к пирогенному воздействию эндотоксинов, что свидетельствует о выделении эндотоксинов в процессе болезни. В то время как у больных с брюшным тифом при лаборатор­ном исследовании можно часто обнаружить признаки нерезкого, субклинического диссеминированного внутрисосудистого свертывания, выявить наличие у них эндотоксемии обычно не удается. Согласно другим исследованиям, брюшной тиф име­ет типичное течение у добровольцев с предварительно (до заражения) вырабо­танной толерантностью к эндотоксинам, что свидетельствует о том, что в раз­витии длительной лихорадки и токсемии играют роль наряду с эндотоксемией и более сложные механизмы. Полагают, что лихорадка при брюшном тифе может длительно поддерживаться эндогенными пирогениыми веществами, образующи­мися в участках местного воспалении под воздействием брюшнотифозного эндо­токсина.

Патологические изменения. При микроскопическом исследовании наиболее характерным признаком брюшного тифа является пролиферация во многих орга­нах крупных мононуклсарных клеток. Мононуклеарная гиперплазия ведет к лимфаденопатии, спленомегалии, а также к выраженному увеличению лимфоидной ткани в кишечнике, особенно в терминальном отделе подвздошной кишки (пейе­ровы бляшки). Пролиферацию мононуклеарных клеток можно также наблюдать в костном мозге, печени и легких. Исследования на добровольцах с использо­ванием меченного ¹³¹I агрегированного альбумина показали повышенную фаго­цитарную активность ретикулоэндотелиальной системы на 3—5-й день от начала заболевания. На пораженных участках кишечного тракта некроз гиперплазированных пейеровых бляшек, возможно, связан с эрозией кровеносных сосудов, что приводит к небольшой потере крови или массированным кровотечениям. Патологический процесс может распространяться в глубь кишечной стенки и вы­зывать ее перфорацию обычно в конечной части подвздошной кишки. Харак­терно, что это осложнение отмечается на поздних стадиях болезни, чаще всего на 3-й неделе лихорадочного периода.

На всем протяжении болезни желчный пузырь и желчные протоки инфици­рованы. Как правило, инфекция желчных путей протекает бессимптомно, хотя иногда возможно развитие острого холецистита. В период выздоровления у по­давляющего большинства больных инфекция желчных протоков прекращается спонтанно в пределах 12 мес, однако примерно у 3% взрослых лиц она сохра­няется и переходит в состояние хронического носительства.

Клинические проявления. Инкубационный период составляет в среднем около 10 дней, однако может варьировать в зависимости от величины инфици­рующей дозы от 3 до 10 дней.

Клинические проявления и длительность заболевания неодинаковы у разных больных. При среднетяжелых формах болезни клинические проявления, главным образом лихорадка, могут продолжаться в течение 1 нед, в случае отсутствия лечения заболевание может затянуться до 8 нед или более.

В типичных случаях, если не проводится лечение антибиотиками, заболевание длится около 4 нед, начинаясь постепенно с головной боли, недомогания, потери аппетита и повышения температуры тела. Головная боль— первый симп­том заболевания — обычно бывает разлитая и сильная. Часто отмечается познабливание или выраженный озноб. Лихорадка носит послабляющий характер, и по мере развития заболевания температура тела день ото дня ступенеобразно повы­шается. На ранней стадии болезни часто отмечается нарушение деятельности желудочно-кишечного тракта — вздутие живота и запоры. Примерно у 60% больных начинается сухой кашель, причем иногда он бывает настолько выражен, что уводит внимание от системного характера проявлений инфекции. На ранней стадии болезни возможны носовые кровотечения.

В течение 5—7 дней температура тела постепенно повышается, достигает плато в виде постоянной или умеренно послабляющей лихорадки на уровне 39—40°С и может держаться на этих цифрах с небольшими колебаниями в те­чение 2—3 нед. У 30—40% больных отмечается относительная брадикардия. Длительная упорная лихорадка изнуряет больных, они слабеют, теряют аппетит. Часто отмечается психическая подавленность, иногда может развиться делирий. Нередко наблюдаются боли в животе и выраженный метеоризм. Запоры на ран­ней стадии болезни могут позднее смениться жидким стулом.

Характерная сыпь (розеолы) чаще всего наблюдается на 2-й неделе болезни. Элементы сыпи небольшого размера, 2--4 мм, в виде эритематозных пятен, локализующихся в небольшом количестве, на верхней части живота и передней стенке грудной клетки. Розеолы при надавливании на них бледнеют; исчезают через 2—3 дня. Розеолы встречаются, по одним данным, у 90% больных, в то время как по другим — лишь у 10% или менее. Причиной таких резких разли­чий опубликованных данных, вероятно, является быстропреходящий характер сыпи и трудности ее обнаружения у людей с очень пигментированной кожей.

После 1-й недели заболевания часто отмечается пальпаторно выявляемое увеличение печени и селезенки. Селезенку удается пальпировать примерно у 75% больных. Печень может быть болезненной, и иногда в области селезенки удается прослушать шум трения.

Нередко отмечаются боли в области живота, и в большинстве случаев жи­вот вздут. При выраженных болях в области живота и признаках перитонита следует думать о возможности перфорации кишечника.

После 3-й недели симптомы болезни постепенно угасают, температура нор­мализуется в течение нескольких дней.

Редким осложнением брюшного тифа является желтуха вследствие обшир­ной инфильтрации печени мононуклеарными клетками и некроза печеночных клеток. Также редко отмечается острая почечная недостаточность; патогенез этого так называемого брюшнотифозного нефрита выяснен недостаточно. При тяжелом брюшном тифе может развиться диссеминированное внутрисосудистое свертывание, ведущее к появлению дополнительных клинических признаков в ре­зультате тромбозов или геморрагии.

Осложнения. До внедрения в медицинскую практику левомицетина длительная брюшнотифозная лихорадка часто приводила к тяжелой астении, по­тере массы тела и множественным нарушениям питания. Кишечное кровотечение и перфорация кишечника, самые грозные осложнения инфекции, чаще всего при­водили к смерти больного в 12—32% случаев. Широкое использование эффек­тивной химиотерапии снизило частоту осложнений при брюшном тифе до 2%.

Кишечное кровотечение. Эрозия кровеносных сосудов в гипер­трофированных и некротизированных пейеровых бляшках или в других местах скопления мононуклеарных клеток в стенке кишечника приводит к кровотечению в просвет кишечника. В течение болезни весьма часто, примерно у 20% или более больных, в фекалиях обнаруживается скрытая кровь. Явная примесь крови в фекалиях наблюдается примерно у 10% больных, реже встречается массивное кровотечение. Обильные кровотечения являются обычно поздними осложнениями, которые чаще всего наблюдаются на 2-й или 3-й неделе заболевания. Первым клиническим признаком кровотечения служит внезапное падение кровяного дав­ления или температуры тела.

Перфорация кишечника. Патологический процесс в лимфоидной ткани кишечника может распространиться на мышечный и серозный слои стенки кишки и привести к ее перфорации. До применения левомицетина перфорация кишечника отмечалась примерно у 3% больных. Благодаря лечению антимик­робными препаратами частота этого осложнения снизилась примерно до 1%. Обычно перфорация отмечается в области дистального отрезка подвздошной кишки длиной 60см, причем это происходит чаше всего на 3-й неделе заболевания. Перфорация может начаться совершенно неожиданно на фоне внешне благоприятного процесса выздоровления. Воли в правом нижнем квадранте живота являются самым частым ранним клиническим признаком перфорации, затем очень быстро развиваются признаки локализованного или генерализованного перитонита.

Прочие осложнения. Брюшнотифозные палочки могут локализо­ваться в любом органе, вызывая местный гнойный процесс. В качестве примеров такого рода возможных иногда осложнений можно рассматривать менингит, хондрит, периостит, остеомиелит, артрит и пиелонефрит. Нередко встречается пневмония, которая, возможно, вызывается самими брюшнотифозными палоч­ками или вторичной бактериальной инфекцией, например, пневмококками. В ли­хорадочном периоде может отмечаться тяжелый глубокий тромбофлебит. К числу поздних осложнений относятся также периферический неврит, глухота и алопеция. Может наблюдаться гемолитическая анемия, особенно при инфекции у лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Рецидивы. Через некоторое время, чаще примерно через 2 нед после выздоровления, все характерные для начальной стадии клинические проявления инфекции могут повториться. Посевы крови, отрицательные в период реконвалесценции, вновь могут стать положительными на наличие возбудителя. Хотя рецидивы инфекции могут быть весьма тяжелыми, но сравнению с началом бо­лезни они протекают в более легкой форме и менее продолжительны. До при­менения эффективной химиотерапии частота рецидивов составляла примерно 5—10%. Лечение левомицетином не снизило частоту рецидивов; более того, показатель частоты рецидивов у больных, получавших лечение левомицетином выше, чем у больных, не получавших этого препарата. Назначение антимикробных препаратов свыше 2 нед, по-видимому, не влияет на частоту рецидивов. Не удалось выявить корреляции между вероятностью рецидивов и уровнем титров агглютининов против жгутиковых, соматических, или Vi-антигенов брюшнотифоз­ных палочек.

Хроническое носительство. Хотя в период реконвалесценцни у подавляющего большинства больных брюшным тифом происходит искоренение локализованной в желчном пузыре инфекции, примерно у 3% взрослых этот процесс не завершается до конца, и они становятся хроническими носителями палочек брюшного тифа и выделяют их с фекалиями в течение многих лет, обычно пожизненно. По принятому определению, хроническим носителем явля­ется человек, который, по данным лабораторных анализов, выделяет брюшно­тифозные палочки с фекалиями в течение по меньшей мере 1 года. В США почти у всех хронических носителей возбудители инфекции локализуются в желчном пузыре, откуда они с желчью попадают в кишечный тракт. Хронические носи­тели могут быть выявлены при контрольном наблюдении за лицами, перенес­шими брюшной тиф, однако у многих носителей указаний на заболевание в прош­лом нет. Полагают, что у этих лиц первичное заболевание протекало настолько легко, что прошло незаметно или не было диагностировано правильно. Мало­вероятно, что у лиц, у которых в течение года в фекалиях обнаруживаются брюшнотифозные палочки, очаг инфекции в желчном пузыре ликвидируется спонтанно. У детей состояние хронического носительства встречается редко, по с возрастом частога его увеличивается; при этом оно примерно в 3 раза чаще отмечается у женщин, чем у мужчин. Возможно, что указанные возрастные и половые особенности связаны с тем, что частота заболеваний желчного пузыря у женщин с возрастом повышается, и этот фактор, вероятно, благоприятствует персистснции возбудителей брюшного тифа в желчных протоках.

Как правило, хроническое брюшнотифозное носительство в желчных протоках протекает бессимптомно. Несмотря на то что миллионы брюшнотифозных пало­чек попадают в кишечник с каждым миллилитром желчи, у пациентов не отмечается системных клинических проявлений. У большой части хронических носителей на холецистограммах можно обнаружить желчные камни и признаки дисфункции желчного пузыря, причем в некоторых случаях у них развивается клиническая картина острого холецистита.

В эндемичных по мочеполовому шистосомозу районах мира хроническое носительство брюшнотифозных палочек или сальмонелл других серотипов в мо­чеполовых органах формируется вследствие обструктивных или других патоло­гических изменений в последних в результате шистосомоза. У лиц с такого рода носительством отмечается не только выделение сальмонелл с мочой, но возможны также перемежающиеся эпизоды бактериемии, которые не обязательно сопро­вождаются повышением температуры тела.

Лабораторные исследования. Характерным признаком лихорадочного перио­да брюшного тифа является лейкопения с количеством клеток 3,0—4,0 • io'/a. При внезапном повышении числа лейкоцитов до 10-10''/л или выше следует подумать о возможности перфорации кишечника, кишечного кровотечения или гнойных осложнений, однако эти осложнения могут развиться и без повышения количества лейкоцитов. По ходу болезни возможно развитие нормоцитарной нормохромной анемии, которая может усиливаться в результате кровопотерь из пораженных мест кишечника. Со 2-й недели болезни часто отмечается наличие в фекалиях скрытой крови и повышенного количества мононуклеарных лейко­цитов. Анализы мочи обычно нормальные, но во время лихорадочного периода появляется транзиторная альбуминурия.

Самым надежным методом для установления окончательного диагноза брюш­ного тифа является посев крови. На 1-й неделе болезни возбудители инфекции могут быть обнаружены при посевах крови у 70—90% больных. Бактериемия при этой инфекции непрерывная и длительная. Положительные посевы крови обнаруживаются на 3-й неделе заболевания у 30 40% больных, однако после этого срока частота выявления возбудителя в крови резко снижается. Весьма часто посевы крови бывают положительными во время рецидивов. Недавние исследования показали, что в посевах костного мозга можно обнаружить брюш­нотифозные палочки при отрицательных посевах других биологических материа­лов, особенно после назначения антибиотиков.

На 1-й неделе заболевания только у 10—15% больных посевы фекалий положительные. Однако по мере развития инфекции частота положительных по­севов фекалий возрастает, достигая на 3-й или 4-й неделе болезни 75%. Затем частота положительных результатов начинает снижаться таким образом, что после 8-й недели заболевания положительные посевы фекалий обнаруживаются примерно только у 10% больных. У большинства этих больных посевы становятся отрицательными в течение последующих нескольких недель или месяцев, однако примерно 3% взрослых продолжают выделять брюшнотифозные палочки даже спустя год после болезни. Упорное выделение возбудителей инфекции при хро­ническом носительстве является результатом их локализации в желчном пузыре и желчных протоках.

При брюшном тифе частота положительных посевов мочи заметно варьи­рует и прямо связана с частотой положительных посевов фекалий. Некоторые положительные посевы являются результатом загрязнения мочи фекалиями, содержащими брюшнотифозные палочки.

По мере развития заболевания у большинства, но, разумеется, не у всех боль­ных отмечается 4-кратное или более увеличение уровня сывороточных агглю­тининов против соматических, или О-антигенов брюшнотифозных палочек. Более чувствительным методом может оказаться обнаружение Vi-, D- или d-антигенов возбудителя инфекции в моче больных с брюшным тифом. В отсутствие свежей иммунизации увеличение сывороточных титров в 4 раза или больше сопоставимо с наличием брюшнотифозной инфекции, однако ни в коем случае не является строго специфичным. Все относящиеся к группе D бактерии, в том числе и брюшнотифозная палочка, равно как и представители групп А и В, имеют ряд общих антигенов, которые могут вызывать образование антител, реагирующих с О-антигенами, используемыми в реакции Видаля. Встречаются также агглюти­нины против жгутиковых или Н-антигенов, причем часто в более высоких тит­рах, чем агглютинины против О-антигенов. Однако Н-агглютинины менее спе­цифичны, чем О-агглютинины, и непригодны для диагностики. Агглютинины начинают появляться со 2-й недели заболевании, и пик их концентрации отме­чается на 5-й или 6-й неделе. Ранняя антимикробная терапия может уменьшить иммунный ответ у больных брюшным тифом. Наступление рецидивов не связано с уровнем агглютининов. У многих больных с тифо-паратифозными заболева­ниями возможно обнаружение в высоких титрах активности ревматоидного фактора.

Дифференциальная диагностика. Клиническая картина, брюшного тифа до­вольно характерна, вместе с тем ни один из симптомов и признаков инфекции не является патогномоничным. Клинические проявления многих инфекций могут на­поминать брюшной тиф; к ним относятся риккетсиозы, брюцеллез, туляремия, лептоспироз, пситтакоз, инфекционный гепатит, инфекционный мононуклеоз, пер­вичная атипичная пневмония, милиарный туберкулез, малярия, лимфома и рев­матизм. Брюшной тиф следует заподозрить у каждого больного с лихорадкой неясной этиологии, особенно при наличии сведений о недавних поездках в эндемичные по этой инфекции страны.

Лечение. Антимикробная терапия. Левомицетин — препарат выбора для лечения брюшного тифа, вызванного чувствительными к нему возбу­дителями. Несмотря на то что ряд антимикробных препаратов обладает высо­кой активностью против брюшнотифозных палочек, левомицетин. неизменно отли­чается тем, что он более эффективен в купировании лихорадочного токсиче­ского течения болезни у большинства больных в более короткие сроки. Тем не менее клинический эффект при назначении левомицетина проявляется не столь резко или быстро. Самочувствие больных начинает улучшаться в течение 48 ч после начала лечения, однако на протяжении 2—5 дней после начала лечения температура остается еще повышенной. Бактериемия обычно прекращается в те­чение ближайших часов после начала лечения, однако иногда бактерии могут быть выделены из крови через 24—48 ч. Левомицетин следует назначать внутрь в суточной дозе 50 мг/кг, разделенной на 3—4 равные дозы, с интервалом 6—8 ч. После нормализации температуры суточная доза может быть снижена до 30 мг/кг. Лечение следует продолжать в течение 2 нед. Если нет возможности назначать препарат внутрь, соответствующие дозы его следует вводить парен­терально.

Ампициллин парентерально в суточной дозе 80 мк/кг или 6 г для взрослых, разделенной на 4 или 6 доз, или комбинация триметоприма и сульфаметоксазола достаточно эффективны при лечении брюшного тифа, однако по сравнению с левомицетином результаты лечения не столь предсказуемы или быстрые. При наличии противопоказаний к левомицетину рекомендуется проводить лечение ампициллином, амоксициллином или триметопримом—сульфаметоксазолом (бисептол).

В редких случаях у больных с брюшным тифом без гнойных осложнений клиническое улучшение не отмечается даже после 4-го или 5-го дня антимикроб­ной терапии, несмотря на то что посевы крови становятся отрицательными. Такого рода замедленный клинический эффект встречается примерно у 1% боль­ных при лечении левомицетином по сравнению с 5—10% больных при лечении ампициллином.

Штаммы, устойчивые к левомицетину, стали регистрироваться с 1972 г. во многих странах мира, преимущественно в Мексике, Юго-Восточной Азии, а также в Индии. Устойчивость обусловлена наличием переносимого R-фактора, кодирующего также устойчивость к сульфаниламидам, тетрациклину и стрепто­мицину. У небольшого числа больных были выделены брюшнотифозные па­лочки, устойчивые как к левомицетину, так и к ампициллину, наряду с этим сооб­щалась о приобретении устойчивости к левомицетину и сульфаниламидам — триметоприму у больных при лечении этими препаратами. Если наблюдается устойчивость к левомицетину, лечение следует проводить ампициллином, амок­сициллином или триметопримом — сульфаметоксазолом.

Стероидные препараты. Лихорадка с тяжелыми токсическими проявлениями может быть купирована у некоторых больных в течение несколь­ких часов при назначении дексаметазона, предпизолона или других стероидных препаратов с аналогичным действием. Поскольку клиническое улучшение при лечении антимикробными препаратами наступает не сразу, больным с угрожаю­щей жизни токсемией, гипотонией или с помраченным сознанием следует наряду с левомицетином назначать короткий курс кортикостероидов. В то время как хороший эффект отмечается уже при назначении 300 мг кортизона (или 60 мг преднизона), при введении более высоких доз дексаметазона (3 мг/кг), по имеющимся данным, удается снизить летальность при очень тяжелом течении брюшного тифа. В любом случае курс лечения стероидами в снижающихся до­зах проводят в течение 24—48 ч. В ряде случаев в ближайшие часы после начала лечения стероидами отмечаются гипотермия и гипотензия.

Поддерживающая терапия. Весьма важно обеспечить больным необходимый уход и питание. Несмотря на нарушение деятельности кишечного тракта (запор), следует избегать назначение больным слабительных и клизм, ввиду угрозы развития кровотечения или перфорации. Не следует применять салицилаты, поскольку наряду с их влиянием на тромбоциты и раздражающим действием на кишечник эти препараты могут вызывать резкие колебания тем­пературы с очень неприятными для больного ознобом и потоотделением. После назначения салицилатов у некоторых больных отмечаются гипотермия и гипо­тония.

Кровотечение и перфорация. Для своевременного выявления этих осложнений больные должны находиться под тщательным наблюдением. Непосредственно после установления диагноза брюшного тифа следует опреде­лить группу крови больного и подобрать соответствующую донорскую кровь, так как при наличии значительного кровотечения показана гемотрансфузия. Хирургическое вмешательство у больных брюшным тифом связано с большим риском. При подозрении на перфорацию особое внимание следует уделить про­филактике шока и декомпрессии кишечника. Для борьбы с перитонитом целе­сообразно назначить дополнительные антимикробные препараты. При наличии мелких локализованных перфораций лечение следует проводить без хирургиче­ского вмешательства. Однако, если нет признаков локализованности патологи­ческого процесса, может потребоваться срочная операция.

Рецидивы. При рецидивах лечение проводится так же, как и при первич­ных проявлениях инфекции.

Хроническое носительство. Хронических носителей необходимо обследовать на наличие конкрементов в желчном пузыре или нефункционирующего желчного пузыря. Носители, у которых при холецистографии или при ультразвуковом исследовании не обнаружено признаков желчнокаменной бо­лезни или холецистита, могут быть излечены путем длительного приема ампициллина. Один из вариантов эффективной программы лечения состоит в назна­чении внутрь ампициллина в суточной дозе 6 г, разделенных на 4 равные дозы, ежедневно в сочетании с пробенецидом. При наличии конкрементов или не­функционирующего желчного пузыря маловероятно, что лечение антимикроб­ными препаратами прекратит состояние носительства. В этих случаях следует провести холецистэктомию, которая способствует излечению хронического носи­тельства примерно у 85% больных. Лечение ампициллином может быть прове­дено в комплексе с холецнстэктомией. Прием ампициллина при этом следует начать за несколько дней до операции и продолжать в течение 2—3 нед. По дан­ным одного исследования, хроническое носительство сальмонелл было успешно излечено при назначении сульфаметоксазола — триметоприма и рифампицина.

Профилактика. Борьба с брюшным тифом включает мероприятия по улуч­шению санитарного состояния, удалению сточных вод, водоснабжению, а также выявлению и лечению хронических носителей или контролю за ними. Хотя имму­низация брюшнотифозной вакциной обеспечивает существенную защиту против заболевания, степень иммунитета при этом не столь велика, и он может быть лег­ко прерван при заражении большой дозой возбудителя. Тем не менее иммуни­зацию рекомендуется проводить лицам, проживающим или путешествующим в эндемичных по брюшному тифу районах, равно как и лицам, работающим с воз­будителями инфекции в лабораториях. Взрослым вакцину следует вводить дважды по 0,5мл с интервалом 1—2 нед. Для поддержания иммунитета сле­дует через каждые 3 года проводить ревакцинацию. Иммунизация брюшнотифоз­ной вакциной вызывает транзиторное повышение в течение нескольких месяцев титров агглютининов против брюшнотифозного О-антигена и длительное повы­шение — против Н-антигена. Разрабатывается живая аттенуированная вакцина, первые полевые испытания которой дали обнадеживающие результаты.

Информацию о каждом больном с брюшным тифом следует направлять в местные органы здравоохранения, в период реконвалесценцин следует проверять посевы фекалий. Получение трех последовательных с недельным интер­валом отрицательных посевов фекалий свидетельствует о полном, без формиро­вания носительства, излечении больного.

Следует соблюдать меры предосторожности по предупреждению распростра­нения инфекции от больных или носителей. Не следует допускать к работе с пищевыми продуктами хронических носителей или реконвалесцентов до тех пор, пока не будут представлены три отрицательных посева фекалий на брюшно­тифозные палочки. Носителей следует предупредить о соблюдении ими элемен­тарных правил гигиены.

Прогноз. До применения левомицетина летальность при брюшном тифе достигала примерно 12%. Смерть наступала в результате токсемии, истощения, пневмонии, перфорации кишечника и кишечного кровотечения. В настоящее время летальность все еще составляет около 2%; смертельные исходы наблю­даются главным образом у детей, у пожилых или у лиц с недостаточностью питания или другими фоновыми заболеваниями, а также с несвоевременно установленным диагнозом.