Сочетания противобактериальных препаратов

Несмотря на то что в большинстве случаев больные могут быть излечены с помощью одного из противобактериальных средств, известны определенные си­туации, в которых необходимо применять их сочетание. Комбинированное лече­ние проводится значительно чаще, чем это необходимо. В результате создается ложное чувство уверенности, что все возможные возбудители инфекции унич­тожены и обеспечен благоприятный исход заболевания. В определенных ситуа­циях неуместное использование сочетания препаратов может привести к неже­лательным последствиям.

Сочетанное использование двух или трех препаратов может привести к одному из трех возможных эффектов. Лекарственные средства считаются адди­тивными (дополняющие один другой), если их общая активность равна сумме их активности. Синергическая активность означает, что их общая активность превышает сумму их активностей. Препараты считают антагонистическими, если их общая активность меньше активности каждого из составляющих.

Для комбинированного лечения существует ряд причин. Одним из наиболее частых показаний к нему служит стремление предотвратить появление лекарственноустойчивых микроорганизмов, что, однако, справедливо только при тубер­кулезе. Микобактерии, вызывающие туберкулез, представляют собой особи с раз­нообразной степенью лекарственной чувствительности к противотуберкулезным препаратам. В любом очаге инфекции, содержащем большое количество бакте­рий, особенно в туберкулезной каверне, лишь небольшой процент микроорганиз­мов устойчив к противотуберкулезным препаратам. Число микроорганизмов, вегетирующих в этих очагах, достигает таких больших количеств, что особи, естественно или спонтанно приобретшие лекарственную устойчивость, встреча­ются с частотой одна на 10⁶ микроорганизмов. В связи с этим при туберкулезе используют два или три препарата. Концепция комбинированного лечения при туберкулезе особенно важна, если устойчивые к изониазиду микобактерии обна­руживаются у больного, например проживающего в регионе Дальнего Востока или бассейне Карибского моря.

Другим примером предотвращения развития лекарственной устойчивости служит применение рифампицина при инфекциях, вызванных бактериями, не относящимися к микобактериям. Лечение только этим антибиотиком больного со стафилококковой инфекцией быстро приводит к появлению штаммов, устой­чивых к нему. Однако сочетание р-лактамового антибиотика с рифампицином уменьшает возможность появления устойчивых штаммов. Было высказано пред­положение, что аминогликозид в сочетании с аминотиазолилцефалоспоринами (см. далее) или монобактамами (азтреонам) предупреждает развитие устойчи­вости у энтеробактерий и цитробактерий. Несмотря на то что этот феномен можно продемонстрировать in vitro, неизвестно о клинических данных, свидетельствую­щих, что подобное сочетание реже вызывает развитие устойчивых микроорга­низмов. Это особенно справедливо, когда лекарственная устойчивость грамотрицательных бактерий опосредуется R-факторами. Эти плазмиды закодированы для нескольких ферментов, в результате чего лекарственная устойчивость раз­вивается сразу к нескольким препаратам.

Второй важной причиной, обусловливающей необходимость комбинирован­ного лечения, являются инфекции полиморфной этиологии. Внутрибрюшные и тазовые инфекции обычно бывают обусловлены аэробной и анаэробной флорой. Несмотря на то что некоторые препараты действуют как на ту, так и на другую, не всегда возможно их применение в клинике. В состав препаратов может быть включен действующий как на анаэробные, так и на аэробные грамотрицательные палочки. Другим примером может служить клиндамицин в сочетании с цефалоспорином третьего поколения при внутрибольничной аспирационной пневмонии, вызванной анаэробной флорой ротовой полости, на которую действует клинда­мицин, и микроорганизмами, инфицирование которыми произошло в больнице (например клебсиеллы), на которые действует цефалоспорин. Абсцессы мозга часто вызываются бактероидами и анаэробными или микроаэрофильными стреп­тококками. Метронидазол проникает в абсцессы чрезвычайно легко и высоко­активен в отношении бактероидов. Однако он не действует на стрептококки. Пе­нициллин проникает в полость абсцессов мозга в концентрациях, достаточных для того, чтобы оказать губительное воздействие на стрептококки, но не может быть использован в виде монотерапии, так как в полости абсцесса он разрушается р-лактамазами, часто выделяемыми бактероидами.

Теоретическим обоснованием для комбинированного лечения служит стрем­ление уменьшить концентрации соединений, потенциально токсичных. Несмотря на привлекательность этой концепции, в клинической практике редко появляется возможность адекватно заменить один препарат двумя при условии их примене­ния в более низких дозах, чем это практикуется обычно. Например, использование амфотерицина В и 5-фторцитозина при криптококковом менингите в более низких дозах, чем обычно применяемая доза амфотерицина В, не уменьшает нефротоксичность препарата. Этот пример служит доказательством того, что на практике трудно снизить токсичность лекарственного средства в процессе лечения им.

Одним из основных показаний комбинированного лечения является обеспе­чение защиты для лиц с выраженными нарушениями иммунного статуса и нейтропенией. У лихорадящих больных с выраженной нейтропенией широко практикуется применение пенициллина, активного в отношении синегнойных бак­терий, в сочетании с аминогликозидами. Изучение новых высокоактивных b-лактамовых соединений типа цефтазидима, угнетающих основные патогенные микро­организмы, вызывающие в этих случаях бактериемию, позволило резрешить эту проблему. Тем не менее комбинированная терапия должна, вероятно, проводить­ся, так как грамотрицательные микроорганизмы продолжают оставаться основ­ной причиной инфекций у больных с нейтропенией и, кроме того, необходимо обеспечить противобактериальную активность при инфекции грамотрицательными аэробными микроорганизмами, стафилококками и коринебактериями до тех пор, пока не будет установлен истинный возбудитель.

Несмотря на то что синергизм может быть продемонстрирован в лаборатор­ных условиях на примере целого ряда сочетаний противобактериальных пре­паратов, только при немногих клинических состояниях доказано, что комбиниро­ванное лечение более эффективно, чем монотерапия. При энтерококковом эндо­кардите наиболее широко используется пенициллин G или ампициллин в соче­тании с аминогликозидным антибиотиком, стрептомицином или гентамицином. Есть четкие клинические доказательства, что это сочетание более эффективно при указанной инфекции, чем один из препаратов. Пенициллин усиливает вос­приятие энтерококками аминогликозидов, что обусловливает их гибель. Анало­гичный синергизм может быть продемонстрирован между полусинтетическими пенициллинозоустойчивыми пенициллинами (нафциллин, оксациллин) и гентами­цином при заражении золотистым стафилококком. Однако клинические данные не дают оснований утверждать, что это сочетание имеет преимущества перед применением одного препарата. Комбинирование пенициллинов, специфически действующих на синегнойные бактерии, а именно карбенициллина, тикарциллина, азлоциллина или пиперациллина с гентамицином, тобрамицином или амикацином проявляет синергические свойства при заражении многими штаммами псевдомонаса. Как эксперименты на животных, так и клинические испытания свидетельствуют о превосходстве этих сочетаний при лечении больных с нейтро­пенией. Однако, кроме установления синергизма in vitro, не существует убеди­тельных данных о том, что лечение больных с нейтропенией инфицированных кишечной палочкой, клебсиеллой или другими представителями энтеробактерий двумя препаратами приведет к более благоприятному результату.

Известны и другие примеры синергизма препаратов in vitro, нашедших кли­ническое применение, например, сочетание триметоприма с сульфаметоксазолом (бактрим). Тот и другой угнетающе действуют на два критических этапа в мета­болизме фолиевой кислоты, представляющем собой составную чать производ­ственного цикла ДНК-нуклеотидов. В экспериментах in vitro и на животных легко устанавливается, что два препарата более эффективны, чем один. Однако основным заболеванием, при котором они абсолютно необходимы, служит ин­фекция, вызванная пневмоцистами. При инфекциях мочевых путей один триметоприм так же эффективен, как и в сочетании с сульфаметоксазином. При тяже­лых инфекциях вне мочевых путей сравнения лечения триметопримом с лече­нием им в сочетании-с сульфаметоксазолом не проводилось.

Другим примером синергизма препаратов служит сочетание р-лактамового препарата с ингибитором лактамазы. Аугментин (амоксициллин с клавуланатом) и тиментин (тикарциллин с клавуланатом) представляют собой сочетание чув­ствительного к b-лактамазе b-лактамового препарата с ингибитором b-лактамазы, в результате чего расширяется спектр действия препарата, который в норме разрушается b-лактамазой. Аугментин угнетает гемофильную палочку, Branhamella, кишечную палочку, сальмонеллу и золотистый стафилококк, устой­чивые к амоксициллину. Входящий в состав тиментина тикарциллин эффекти вен в отношении бактероидов, клебсиелл и стафилококков, которые в норме разрушают этот препарат. Сульбактам, другой b-лактамазный ингибитор, ком­бинируют с ампициллином или цефоперазоном для предотвращения их разру­шения b-лактамазами.

Другой формой синергизма действия является нарушение процессов синтеза в клеточной стенке и угнетение активности ферментов. Амдино, амдиноциллин, связывающийся со специфическим, соединенным с пенициллином протеином, от­личаются от последнего, к которому присоединяются другие пенициллины и цефалоспорины. При их комбинировании с лактамами как in vitro, так и в опытах на животных был продемонстрирован синергизм действия. Клинические наблю­дения также свидетельствуют о том, что это взаимодействие возможно. Однако неясно, что этот подход более эффективен, нежели использование одного препа­рата, активность которого превышает таковую двух препаратов, составляющих комбинацию. Фосфомицин, ингибитор клеточной стенки бактерий, вместе с b-лактамовыми препаратами проявляют в эксперименте синергизм действия, однако результаты клинических наблюдений, подтверждающие преимущество подобных комбинаций, неизвестны.

Недостатки комбинированного лечения. Известны случаи антагонизма противобактериальных средств. Наиболее впечатляющ пример того, что при пневмококковом менингите лечение только пенициллином более эффек­тивно, чем в сочетании с хлортетрациклином. Имеются другие сообщения, что лечение при менингите ампициллином и хлорамфениколом (левомицетин) со­пряжено с более высоким уровнем смертности, чем при лечении только ампи­циллином. Чаще всего комбинированное лечение проводят при менингите, вы­званном продуцирующими b-лактамазу штаммами гемоглобинофильной палочки или относительно устойчивым пневмококком. Эффективность цефалоспоринов, в частности цефуроксима, цефотаксима и цефтриаксона, при менингите у детей обусловливает необходимость комбинированного лечения, хотя опыт приме­нения новых препаратов невелик и в настоящий момент они довольно доро­гостоящи.

In vitro установлен антагонизм между р-лактамовыми соединениями. На­пример, цефокситин индуцирует продукцию р-лактамазы синегнойной палочкой и энтеробактериями. In vitro цефокситин и пенициллин, активнодействующий на синегнойные бактерии, являются антагонистами. Тем не менее многих больных лечили цефокситином в сочетании с азлоциллином или другими действующими на синегнойные бактерии пенициллинами без заметного снижения эффектив­ности. Однако благоразумнее избегать комбинированного применения b-лактамовых препаратов, активных индукторов b-лактамазы, и других b-лактамов, ко­торые могут инактивироваться при большом количестве фермента. По всей ве­роятности, с этим особенно часто можно столкнуться при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, энтеробактериями и цитробактериями.

Комбинированное лечение может иногда сопровождаться суперинфекцией другими микроорганизмами, особенно грибами, так как пр,и нем исчезает флора из ротоглотки и кишечника, в норме играющая защитную роль. Этого ослож­нения можно избежать, прекратив введение эмпирически подобранного сочетания антибиотиков, необходимость в котором при установлении диагноза может от­падать.

Другим побочным эффектом комбинированного лечения может быть усиле­ние действия препаратов или другие метаболические нарушения. Примером слу­жит сочетание цефалотина с гентамицином, отличающееся повышенной нефротоксичностью. Несколько повышен риск гепатотоксичности при лечении изониазидом с рифампицином, но он оправдан, поскольку при этом быстрее гибнут микобактерии туберкулеза и улучшается состояние больного.

Пути введения противобактериальных средств. Определив наиболее подхо­дящий для лечения препарат, необходимо выбрать и наиболее рациональный путь его введения. Обычно выбирают между его назначением для приема внутрь и парентерального введения. Для приема внутрь препарат обычно назначают при легкой форме инфекции и амбулаторным больным. Поскольку лечение в стационаре стало более дорогим, необходимо пересмотреть эту концепцию. Иног­да больного с тяжелой формой инфекции первоначально можно лечить путем парентерального введения антибиотика, в последующем переводя его на прием препарата внутрь. Примерами могут служить остеомиелит или тяжелые кожные инфекции, которые стали поддаваться лечению при парентеральном введении лекарственных средств. При их назначении для приема внутрь важно быть уве­ренным, что больной соблюдает режим лечения, позволяющий добиться наибо­лее адекватного уровня препарата в сыворотке и тканях. Абсорбция многих противобактериальных средств после еды значительно снижается. Некоторые из них, например рациклины, образуют растворимые соединения с магнием, каль­цием, алюминием или железом. При целом ряде инфекций возможен прием препарата дважды, а не 4 раза в день. Это может быть важно для достижения сотрудничества с больным.

Парентерально обычно вводят лекарственные средства, не абсорбирующиеся из желудочно-кишечного тракта, или же этот путь введения используют при тя­желых инфекциях, при которых необходимо немедленно создать большую кон­центрацию в крови препарата, например при подозрении на бактериемию, ме­нингит или пневмонию, вызванную грамотрицательными бактериями. В боль­шинстве случаев препараты предпочтительнее вводить внутривенно, что позво­ляет создать их большую концентрацию в сыворотке. Нет определенных данных, подтверждающих, что введение препаратов в виде болюсов в течение 3—5 мин, 15—30 мин или продолжительно внутривенно более эффективно, чем другие методы. Концентрацию препарата в сыворотке, достаточную для купирования многих инфекций, можно создать при его внутримышечном введении. Некоторые препараты с очень большим периодом полуразрушения могут использоваться на завершающем этапе лечения в виде внутримышечных инъекций один раз в день. Необходимость в инстилляции противобактериального средства в инфици­рованные полости возникает редко. Однако известны некоторые исключения. Так, при перитоните у больного, которого лечат с помощью перитонеального диализа, более эффективно введение лекарственных средств в растворе, исполь­зуемом для диализа. При некоторых формах менингита (вызванные возбудите­лем кокцидиоидоза и некоторыми грамотрицательными бактериями) их вводят в желудочки мозга или в подоболочечное пространство.

Наблюдение за ответной реакцией больных. При лечении некоторыми противобактериальными средствами необходимо определять их уровень в крови. Это относится к аминогликозидным антибиотикам, пик уровня которых следует устанавливать для того, чтобы определить эффективную концентрацию, а ниж­ний уровень — для того, чтобы знать, что они не аккумулируются и не могут вызвать нефро- или ототоксические реакции. Определять концентрацию в сы­воротке b-лактамовых антибиотиков в большинстве случаев нет необходимости, за исключением больных с почечной недостаточностью, при которой препараты могут аккумулироваться до токсических концентраций.

Лечение больного с бактериальным эндокардитом оценивают по бактерицид­ному титру препарата в сыворотке (так называемое разведение сыворотки), при котором патогенный агент погибает in vitro. Методы определения бактери­цидных титров различны, но руководство по их использованию разработано. Они могут быть полезны в определенных клинических ситуациях, если соблю­даются стандартные дозы микроорганизмов, среда и техника. Например, пик бактерицидного титра сыворотки 1:64 коррелирует примерно с 98% уровнем излечения. больных с эндокардитом. Однако клиническое излечение нельзя предсказать, так как при эндокардите может развиться недостаточность кла­пана, при которой требуется хирургическое лечение. Большинство экспертов утверждают, что пик бактерицидного титра сыворотки более 1:8 коррелирует с благоприятным исходом остеомиелита, бактериемии, септического артрита и эмпиемы.