Антителообразование

Генерация разнообразия АТ. Кроме различных классов Ig, между молекулами АТ существуют аллотипические, изотипические и идиотипические отличия.

Аллотипы. Аллотипические детерминанты расположены на лёгких и тяжёлых цепях Ig, генетически детерминированы и строго индивидуальны для каждого организма. Их образование обусловлено различиями небольших аминокислотных последовательностей константных участков тяжёлых и лёгких цепей в результате незначительного полиморфизма генов, кодирующих их синтез. Аллотипические различия не влияют на функциональные свойства молекул АТ и характеризуются моногенным (менделевским) наследованием.

Идиотипы. Идиотипические детерминанты определяют индивидуальную характеристику конкретного АТ и соответствуют его Aг-связывающим участкам. Все молекулы Ig, продуцируемые отдельным лимфоцитом и его потомками (то есть клоном плазматичских клеток), несут один и тот же идиотип и обозначаются термином «моноклональные АТ».

Изотипы. Изотипические детерминанты носят видовые признаки и идентичны у всех представителей одного вида. По их структуре различают классы и подклассы тяжёлых цепей и варианты лёгких цепей. Образование изотипических детерминант обусловлено более существенными структурными различиями в составе цепей, влияющими на функциональные свойства АТ.

Динамика антителообразования. На скорость образования АТ влияет ряд факторов: доза Аг (сила Аг-воздействия), частота Аг-стимуляции и состояние иммунной системы индивида (то есть его иммунный статус). Если организм впервые встречается с Аг, то развивается первичный иммунный ответ, а при повторном контакте — вторичный ответ.

Первичный ответ. Появлению АТ предшествует латентный период продолжительностью 3–5 сут. В это время происходит распознавание Аг и образование клонов плазматических клеток. Затем наступает логарифмическая фаза, соответствующая поступлению АТ в кровь; её продолжительность — 7–15 сут. Постепенно титры АТ достигают пика и наступает стационарная фаза, продолжительностью 15–30 сут. Её сменяет фаза снижения титров АТ, длящаяся 1–6 мес. В основу пролиферации клеток-продуцентов АТ заложен принцип селекции. В динамике антителообразования титры высокоаффинных АТ постепенно нарастают: после иммунизации аффинность АТ к Aг постоянно увеличивается. Первоначально образуются IgM, но постепенно их образование уменьшается и начинает преобладать синтез IgG. Так как переключение синтезов от IgM к IgG не меняет идиотипа АТ (то есть его специфичность по отношению к конкретному Аг), то оно не связано с клональной селекцией. Особенности первичного ответа — низкая скорость антителообразования и появление сравнительно невысоких титров АТ.

Вторичный ответ. После антигенной стимуляции часть В- и Т-лимфоцитов циркулирует в виде клеток памяти. Особенности вторичного иммунного ответа — высокая скорость антителообразования, появление максимальных титров АТ и длительное (иногда многолетнее) их циркулирование. Основные характеристики вторичного ответа: • образование АТ индуцируется значительно меньшими дозами Аг; • индуктивная фаза сокращается до 5–6 ч; • среди АТ доминируют IgG с большой аффинностью, пик их образования наступает раньше (3–5 сут); • АТ образуются в более высоких титрах и циркулируют в организме длительное время.

Основные функции АТ. АТ через Аг-связывающие центры взаимодействуют с различными Аг. Тем самым АТ предотвращают инфицирование или элиминируют возбудитель либо блокируют развитие патологических реакций, активируя при этом все системы специфической защиты.

Активация комплемента. АТ (IgM и IgG) после связывания с Aг (микроорганизм, опухолевая клетка и др.) активируют систему комплемента, что приводит к уничтожению этой клетки путём перфорации её клеточной стенки, усиления хемотаксиса, хемокинеза и иммунного фагоцитоза.

Антителозависимая цитотоксичность. Опсонизируя Аг, АТ стимулируют их разрушение цитотоксическими клетками. Аппарат, обеспечивающий распознавание мишеней, — рецепторы к Fc-фрагментам АТ. Разрушать опсонизированные мишени способны макрофаги и гранулоциты (например, нейтрофилы).

Антитоксический эффект. АТ могут связывать и, тем самым, инактивировать бактериальные токсины.

Нейтрализация. Взаимодействуя с рецепторами клетки, связывающими бактерии или вирусы, АТ могут препятствовать адгезии и проникновению микроорганизмов в клетки организма-хозяина.

Опсонизация (иммунный фагоцитоз). АТ (через Fab-фрагменты) связываются с клеточной стенкой микроорганизма; Fc-фрагментом АТ взаимодействует с соответствующим рецептором фагоцита. Это опосредует последующее эффективное поглощение фагоцитом образовавшегося комплекса.

Циркулирующие иммунные комплексы. АТ связывают растворимые Аг и образуют циркулирующие комплексы, с помощью которых Аг выводится из организма, преимущественно с мочой и желчью.

a₁‑Антитрипсин — гликопротеин, ингибитор протеазы сыворотки крови человека. Синтезируется в печени, генетически полиморфен, известно более 30 аллелей. См. также «Недостаточность антитрипсина».

Антитромбины — общее название веществ, содержащихся в плазме крови и являющихся физиологическими антагонистами тромбина (а. разрушают его). Наибольшее значение имеет антитромбин III (1q23‑q25, ген AT3), поскольку на избирательном связывании этого вещества основано антикоагулянтное действие гепарина.

Антрациклины — противоопухолевые антибиотики (например, доксорубицин, даунорубицин, митоксантрон).

Аплазия. 1. Отсутствие дифференцировки опухолевых клеток (атипизм). Выделяют четыре степени а. (или злокачественности), отличающиеся по степени дифференцировки и числу митозов. 2. Полное врождённое отсутствие органа или его части (агенезия).

Апноэ — временная остановка дыхания. Постанестетическое а., см. «Недостаточность ферментов, недостаточность холинэстеразы».

Аполипопротеин (апоЛП) — белковая часть ЛП. См. «Дефекты аполипопротеинов».

Апоптоз (от гр. apoptosis — опадание листьев) — программированная (регулируемая) гибель клеток путём деградации её компонентов (включая конденсацию хроматина и фрагментацию ДНК) с последующим фагоцитозом макрофагами; а. наблюдается при морфогенезе органов, удалении аутореактивных клонов иммунокомпетентных клеток, регуляции численности пролиферирующих клеточных популяций, повреждении генома клеток. Контроль а. реализуется по двум путям. «Внешний» (рецепторный) путь запускает агонист рецептора смерти (например, Fas‑лиганд, TNFa). Опосредованная лигандом олигомеризация рецептора приводит к активации каспазы‑8. «Внутренний» (митохондриальный) путь: большинство других проапоптозных стимулов инициирует активацию каспазы‑9, что опосредует Apaf‑1. Эти стимулы действуют на митохондрии, из которых выделяется цитохром c. Вместе с Apaf‑1 и каспазой‑9 цитохром с формирует комплекс активации (апоптосому). Каспаза‑8 и каспаза‑9 активируют эффекторные каспазы (например, каспазу‑3), которые участвуют в протеолизе и вызывают а. Аномально повышенная устойчивость (резистентность) клеток к а. значима в патогенезе пороков развития, аутоиммунных нарушений и злокачественных новообразований вследствие подавления процесса гибели дефектных и мутантных клеток (например, при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме угнетён а. лимфоцитов вследствие мутации гена, кодирующего гликопротеин Fas). Аномально повышенная гибель клеток путём а. сопровождает острые заболевания (инфекции, ишемические повреждения), а также ряд хронических патологий (нейродегенеративные заболевания, СПИД).

Апоптосома — молекулярный комплекс активации апоптоза, включает молекулу Apaf‑1, цитохром c, выделяющийся из митохондрий в ответ на действие проапоптозного сигнала, и каспазу‑9.

Апоферритин — белок, связывающий железо в виде комплексного соединения гидроокиси железа и фосфорной кислоты (ферритина); обеспечивает всасывание в кишечнике и депонирование железа в организме; содержится в селезёнке, печени и слизистой оболочке кишечника.

Арахнодактилия («паукообразные» пальцы) — узкая длинная ладонь с длинными пальцами.

Аритмия сердца — нарушение формирования импульса возбуждения или его проведения по миокарду, проявляющееся обычно нарушением ритма сердечных сокращений. См. также «Блокады сердца», «Брадикардии», «Тахикардии», «Экстрасистолы».

Дыхательная а.с. — синусовая а.с., при которой происходит увеличение ЧСС во время вдоха и её уменьшение во время выдоха. Этот вид а.с. связан с изменением тонуса блуждающего нерва. Наиболее часто возникает в детском и юношеском возрасте Û Херинга феномен.

Желудочковая а.с. — гетеротопный ритм сердца, при котором водитель ритма расположен в миокарде желудочков.

Мерцательная а.с. — фибрилляция предсердий с полной нерегулярностью интервалов между сердечными сокращениями и силы сокращений желудочков сердца. Û полная а.с. Û «бред» сердца.

Мерцательная брадисистолическая а.с. — мерцательная а.с., протекающая с нормальной или сниженной ЧСС и отсутствием дефицита пульса

Мерцательная тахисистолическая а.с. — учащение сердечных сокращений более 90 в мин в покое, сопровождающееся дефицитом пульса Û тахиаритмия мерцательная

Примечание. В России часто применяют термин «мерцательная аритмия», в котором объединяются два различных состояния — фибрилляция предсердий и трепетание предсердий.

Реперфузионная а. — а., возникающая после возобновления кровообращения в глубоко ишемизированной части миокарда, одно из опасных осложнений тромболитической терапии (возможно появление брадикардии, полной АВ‑блокады).

Синусовая а. — а., обусловленная колебаниями автоматической активности синусно-предсердного узла; чаще всего связана с изменениями парасимпатической регуляции. Разница в интервалах Р–Р у здоровых людей обычно не превышает 0,15 с. Физиологические колебания частоты синусового ритма связаны с дыханием (дыхательная а.). Синусовая а. наиболее выражена в юношеском возрасте, у тренированных спортсменов, а также у пациентов с неврозами, нейроциркуляторной дистонией. ЭКГ-идентификация. • Нерегулярный ритм — неодинаковые интервалы R–R. Колебания продолжительности интервалов R–R, превышающие 0,16 с. • Наличие зубца P перед каждым комплексом. Проявления: уменьшение ЧСС на вдохе, учащение на выдохе. Лечение — не требуется. Синоним: нерегулярный синусовый ритм.

ЛЕЧЕНИЕ

Антиаритмические препараты.

• Класс I — блокаторы быстрых натриевых каналов, разделяют на подклассы в зависимости от влияния на длительность ПД и эффективный рефрактерный период (интервал Q–T).

† Подкласс Iа. ЛС вызывают удлинение ПД и эффективного рефрактерного периода. ‡ Хинидин. ‡ Прокаинамид (новокаинамид). ‡ Дизопирамид.

† Подкласс Ib. ЛС укорачивают ПД и слабо влияют на эффективный рефрактерный период. ‡ Лидокаин. ‡ Тримекаин. ‡ Мексилетин. ‡ Фенитоин (дифенин).

† Подкласс Ic. ЛС слабо влияют на ПД и эффективный рефрактерный период. ‡ Этмозин. ‡ Этацизин. ‡ Аллапинин. ‡ Пропафенон.

• Класс II — b-адреноблокаторы (ограничивают симпатические воздействия на сердце, угнетают синусовый автоматизм, замедляют проведение через предсердно-желудочковое соединение). † Пропранолол (анаприлин). † Атенолол. † Метопролол.

• Класс III — препараты, равномерно удлиняющие все фазы реполяризации и ПД. † Амиодарон. † Бретилия тозилат. † Соталол.

• Класс IV — антагонисты кальция (замедляя медленный кальциевый ток, угнетают предсердно-желудочковую проводимость и автоматизм синусно-предсердного узла). † Верапамил. † Дилтиазем.

Немедикаментозное лечение.

• Хирургическое (пересечение дополнительных проводящих путей, устранение очага эктопической активности и др.).

• Радиочастотная катетерная абляция (разрушение) АВ-соединения, аномальных путей проведения и аритмогенных очагов.

• Имплантация электрокардиостимулятора.

• Имплантация портативных кардиовертеров-дефибрилляторов (автоматических устройств, мониторирующих сердечный ритм и наносящих разряд электрического тока при появлении фибрилляции желудочков или желудочковой тахикардии).

Арренобластома — редкая, чаще доброкачественная, опухоль яичника. Характеризуется наличием структурных компонентов яичка (канальцев с эпителиальными клетками и стромальными клетками, подобными гландулоцитам). Может вызывать маскулинизацию. Û андробластома Û гинандробластома Û арренома Û маскулинома Û тубулярная аденома.

Артериит височный а. (187360) — панартериит с некрозом средней оболочки и содержащими многоядерные гигантские клетки гранулёмами в височных артериях, артериях сетчатки и головного мозга. Развивается у лиц старшего возраста и может проявляться общими симптомами, а также тяжёлой двусторонней головной болью, внезапной потерей зрения. Û краниальный а. Û гигантоклеточный а. Û темпоральный а. Û а. гранулематозный Û мезартериит генерализованный гранулематозный Û Хортона‑Магата‑Брауна синдром Û Шмидта‑Варбурга синдром.

Артериография — рентгеноконтрастное исследование артерии или артериальной сети.

Коронарная а. — рентгенологическое исследование венечных артерий сердца после заполнения их контрастным веществом. Û коронарография.

Артрогрипоз — множественные врождённые контрактуры суставов.

Асбестоз — профессиональный пневмокониоз, развивающийся в результате систематического вдыхания пыли асбеста. Асбест — канцероген.

Асистолия — отсутствие сокращений сердца.

Аскаридоз — гельминтоз из группы кишечных нематодозов, вызываемый аскаридами (обычно Ascaris lumbricoides), характеризующийся в ранней стадии явлениями аллергии, а в поздней — диспептическими явлениями и осложнениями при проникновении гельминтов в другие органы, а также в результате закупорки или спазма кишечника.

Аспергиллёз — микоз, вызванный грибами рода Aspergillus.

Астма бронхиальная. Характеризуется повторными, остро развивающимися приступами удушья (ощущение нехватки воздуха и/или невозможности сделать вдох). Эта форма патологии выявляется у 2–4% населения. Выделяют атопический и неатопический (инфекционно‑аллергический) варианты астмы. Причины атопического варианта: неинфекционные агенты (пыль, пыльца, химические вещества, компоненты шерсти животных, чешуи рыбы, корма для рыб и др.). Причины неатопического варианта: микроорганизмы, вызывающие хронические инфекции носоглотки, трахеи бронхов и лёгких. В основе патогенеза обоих вариантов бронхиальной астмы лежат механизмы развития аллергии типов I, II, III и IV.

Асцит — скопление избытка серозной жидкости (транссудата) в брюшной полости Û гидроперитонеум

Атаксия‑телеангиэктазия, см. «Синдром Луи‑Бар».

Ателектаз — отсутствие газа в части или во всём лёгком вследствие недостаточности растяжения альвеол или транспорта газа из них.

Ателия — отсутствие сосков.

Атеросклероз (гр. athere — кашица, skleros — твёрдый) — патологический процесс, приводящий к изменению стенки артерий в результате накопления липидов, образования фиброзной ткани и формирования бляшки, сужающей просвет сосуда. А. — системное заболевание, поражающее артерии эластического (аорта и её ветви) и мышечно-эластического (артерии сердца, головного мозга и др.) типов. При этом во внутренней оболочке артериальных сосудов формируются очаги липидных, главным образом холестериновых, отложений (атероматозные бляшки), что вызывает прогрессирующее сужение просвета сосудов вплоть до их полной облитерации. А. — ведущая причина заболеваемости и смертности в России, США и большинстве стран Запада.

• При хронической, медленно нарастающей облитерации клиническую картину а. определяет степень недостаточности кровоснабжения органа, питаемого поражённой артерией.

• Возможна острая окклюзия просвета артерии тромбом и/или содержимым распавшейся атероматозной бляшки, что ведёт к образованию очагов некроза (инфаркт) или гангрены органа или части тела, расположенных в бассейне поражённой артерии.

• Наиболее подвержены атеросклеротическому повреждению область бифуркации сонной артерии, коронарные артерии и брюшной отдел аорты.

Частота. 150:100 000 в возрасте 50 лет. Последствия а. — главная причина смертности. Преобладающийвозраст — пожилой. Преобладающийпол — мужской (5:1).

Этиопатогенез. Теория повреждений и накопления основана на признании повреждающего действия различных факторов риска (см. Факторы риска) на эндотелий сосудов. Начинаются пролиферация ГМК и миграция макрофагов в сосудистую стенку. Через повреждённый эндотелий во внутреннюю оболочку сосуда проникают липиды и холестерин, формирующие атероматозную бляшку. Атероматозная бляшка приводит к стенозу сосуда, индуцирует активацию тромбоцитов и формирование тромбов, что ведёт к ишемии и/или некрозу поражённого органа.

Генетические аспекты. Семейная предрасположенность к а. связана с наследованием факторов риска (исключая курение и приём пероральных контрацептивов, см. также «Дефекты аполипопротеинов»).

Факторы риска. • Курение. • СД. • Артериальная гипертензия. • Ожирение. • Гиперхолестеринемия (отношение ЛПНП к ЛПВП более 5:1). • Гипертриглицеридемия. • Гиподинамия. • Инсульты и заболевания ССС в семейном анамнезе. • Приём пероральных контрацептивов.

Патоморфология. • Степень I — доклинический период заболевания. На неизменённой внутренней оболочке артерий обнаруживают единичные липидные пятна и полоски (липоидоз). • Степень II — слабо выраженный а. На неизменённой внутренней оболочке артерий — липоидоз и единичные мелкие фиброзные и атероматозные бляшки. • Степень III — значительно выраженный а. Кроме липоидоза, в артериях на утолщённой волнистой и деформированной внутренней оболочке — большое количество мелких и крупных, сливающихся фиброзных и атероматозных бляшек, атерокальциноз. • степень IV — резко выраженный а. На утолщённой и деформированной бугристой внутренней оболочке артерий — многочисленные фиброзные и атероматозные бляшки с кальцинозом и изъязвлениями.

Модели. • Моделирование а. на животных (преимущественно на кроликах) ранее проводили скармливанием значительного количества липидов. В настоящее время патогенез заболевания изучают на мышах с модифицированными генами. † Дефект апоЛП Е: развивается значительное поражение стенки сосудов, но состав ЛП в крови отличен от такового у человека. † Дефект рецепторов ЛПНП (ген LDLR) и отсутствие апоЛП B-48 (ген APOB, искажённый процессинг): значительно увеличено содержание холестерина ЛПНП, у гомозигот много выше, чем у гетерозигот. † Дефект рецепторов ЛПНП (ген LDLR) и гиперэкспрессия апоЛП B-48 (ген APOB): значительно увеличено содержание холестерина ЛПНП и триглицеридов.

Клиническая картина варьирует в зависимости от преимущественной локализации и распространённости процесса и в большинстве случаев определяется проявлениями и последствиями ишемии ткани или органа.

Лабораторные исследования. • Гиперхолестеринемия. • Гипертриглицеридемия. • Повышение ЛПНП и ЛПОНП. • Снижение ЛПВП.

ЛЕЧЕНИЕ

Режим амбулаторный до развития осложнений.

Диета № 10с. • Жиры: общее количество — менее 30% общей энергетической ценности пищи; животные жиры с высоким содержанием насыщенных жирных кислот — менее 7%. • Углеводы — 50–60%, повышение содержания растительной клетчатки (фрукты, овощи). • Белки — 10–20%. • Холестерин — менее 200 мг. • Соль — 1650–2400 мг. • Регулярное употребление незначительных доз алкоголя может повысить уровень ЛПВП.

Физическая активность. Физические упражнения по меньшей мере по 30 мин 3 р/нед, активный образ жизни.