Лекарственные средства, угнетающие холинергические структуры (холинолитики)

Холинолитическими (антихолинергическими) средствами называют вещества, которые блокируя холинорецепторы, предотвращают или прекращают взаимодействие с ними ацетилхолина. Ацетилхолин лишается точек приложения, холинорецепторы становятся не чувствительны к действию медиатора и других М- холиномиметиков.

В результате такого действия нарушается (временно прекращается) передача нервного импульса на эффекторные клетки с холинергических нейронов. Создается впечатление полного отсутствия влияния холинергической иннервации, а так как к эффекторным клеткам (органам и тканям) подходит двойная иннервация, то в таком случае проявляется преимущество адренергического влияния, что сопровождается следующими эффектами:

1. Уменьшение секреции желез (слюнных, бронхиальных, потовых, слезных, желудочных (в 8 - 10 раз), кишечных (в 4 - 6 раз), поджелудочной железы), что сопровождается сухостью кожи, потоотделение прекращается сразу же после внутривенного введения атропина, слизистых ротовой полости, гортани, глотки.

2. Так как атропин выключает влияние блуждающего нерва на сердце, то это приводит к более сильному проявлению влияния симпатического нерва. В результате сокращения сердца учащаются и усиливаются.

3. Понижается тонус гладкомышечных органов: бронхов, желудочно-кишечного тракта, желчных протоков, желчного пузыря, мочевого пузыря.

4. Следствием блока М- холинорецепторов круговой мышцы радужки глаза является расширение зрачка (мидриаз). Отток жидкости из передней камеры глаза при этом затруднен и внутриглазное давление может повышаться. Блокада М- холинорецепторов ресничной мышцы (m. ciliaris) приводит к ее расслаблению, в результате чего натяжение цинновой связки (ресничного пояска) возрастает и кривизна хрусталика уменьшается. Наступает паралич аккомодации и глаз устанавливается на дальнюю точку видения.

Классификация.

1. М- холинолитики - атропин, платифиллин, скополамин.

2. М- и Н-холинолитики

а) центрального действия (блокируют центральные холинорецепторы) - амизил;

б) периферического действия - апрофен;

в) центрального и периферического действия - апрофен.

3. Н - холинолитики

а) вещества, действующие преимущественно в области ганглиев - ганглиоблокирующих;

б) вещества, действующие преимущественно в области Н - холинорецепторов нервно-мышечных синапсов (мышечные релаксанты):

1) с антидеполяризующим типом действия - диплацин;

2) с деполяризующим типом действия - дитилин.

в) противогистаминные средства (обладают некоторым холинолитическим действием).

К веществам, обладающим выраженной холинолитической активностью, относится атропин и родственные ему алкалоиды (скополамин, платифиллин и др.), а также ряд полусинтетических и синтетических соединений.

Типичным и наиболее хорошо изученным представителем данной группы является атропин. В связи с этим нередко М-холиноблокаторы называют атропиноподобными средствами. Основные эффекты М-холиноблокаторов связаны с тем, что они блокируют периферические М-холинорецепторы мембран эффекторных клеток (у окончаний постганглионарных холинергических волокон). Кроме того, они блокируют М-хлинорецепторы в ЦНС (если проникают через гемато-энцефалический барьер).

Атропин - алкалоид, содержащийся в растениях сем. пасленовых - красавке (или сонной одури), белене, дурмане.

В химическом отношении это тропиновый эфир троповой кислоты.

С лечебной целью применяют атропина сульфат - Atropini sulfas -

белый кристаллический порошок без запаха, легко растворим в воде (1 : 1) и спирте (1 : 3). Стерилизуется. Несовместим со щелочами, окислителями, солями тяжелых металлов, танидами, галогенами.

Форма выпуска - 0,1 %; 1 % растворы в ампулах и шприц - тюбиках по 1 мл; таблетки по 0,0005 (0,5 мг); 1 % глазная мазь и глазные пленки. Список А.

Особенно выражены у атропина спазмолитические свойства. На фоне его действия снижается тонус мышц желудочно-кишечного тракта, желчных протоков и желчного пузыря, бронхов, мочевого пузыря.

Расширяется зрачок (на 7 и более дней), повышается внутриглазное давление, развивается паралич аккомодации (на 3 - 4 дня) (дальнозоркость).

Влияние атропина на сердечно-сосудистую систему проявляется главным образом в отношении сердца. Возникает тахикардия, в результате уменьшения влияния на сердце блуждающего нерва. Улучшается атриовентрикулярная проводимость. На сосуды и артериальное давление практически не влияет, но препятствует гипотензивному действию холиномиметических веществ.

К важнейшим свойствам его относится подавление секреции желез. Снижается секреция бронхиальных, носоглоточных, пищеварительных (особенно слюнных), потовых и слезных желез. Проявляется это сухостью слизистых оболочек полости рта, кожи, изменением тембра голоса. Уменьшение потоотделения может привести к повышению температуры тела.

Обладает некоторой анестезирующей активностью (выявляется при его местном применении).

Своеобразно влияет на перистальтические и маятникообразные движения желудочно-кишечного тракта. У всех животных от минимальных доз резко понижается тонус и ослабляются движения желудка и кишечника, а у жвачных животных и преджелудков. Сфинктеры, наоборот, сокращаются. Маятникообразные движения кишечника от малых доз усиливаются. Происходит это потому, что малые его количества активизируют ауэрбаховское сплетение, а в больших дозах препарат блокирует как холинергические структуры, так и ауэрбаховское сплетение. По этой причине и маятникообразные, и перистальтические движения резко ослабевают. В малых дозах атропин существенно не влияет на сфинктеры, от средних количеств они суживаются, а от больших могут полностью закрыться, что может вызвать разрыв желудка и кишечника при их переполнении и метеоризме.

В ЦНС возбуждает деятельность многих центров и особенно дыхательного, вследствие чего дыхание учащается и углубляется, газообмен в легких существенно повышается.

В больших дозах возбуждает кору головного мозга, вызывает двигательное возбуждение, беспокойство, судороги, паралич дыхания. На Н- холинореактивные системы вегетативных ганглиев действует слабо. В больших дозах он может блокировать некоторые вегетативные ганглии и рецепторы пластинок скелетных мышц (курареподобное действие).

Растворы атропина сульфата легко всасываются как из подкожной клетчатки, так и через слизистую оболочку. Оказывает действие около 2 - 5 часов.

В организме разрушается ферментом атропинэстеразой (в организме травоядных более значительно), а неразрушенный выводится через почки.

Применяют в качестве противоядия при отравлении М- холиномиметиками, М- и Н- холиномиметиками, антихолинэстеразными веществами. При этом его лучше вводить внутривенно в виде 0,1 % раствора.

Применяют для возбуждения ЦНС, дыхания и сердца при угрожаемой их слабости на почве отравления морфином, наркотиками, анальгетиками и при различных интоксикациях. Назначают при отравлении ФОС.

В качестве спазмолитика при спазмах гладкомышечных органов: пищеварительного тракта, желчных протоков. Эффективен при бронхоспазмах.

Способность атропина понижать секрецию желез используют при лечении язвенной болезни желудка и 12 -перстной кишки, остром панкреатите, для устранения гиперсаливации.

Для премедикации перед оперативными вмешательствами с целью подавления секреции слюнных, носоглоточных, трахеобронхиальных желез, предупреждения отрицательных рефлексов на сердце.

В офтальмологии - для диагнотических целей- для исследования сетчатки, для расслабления мышц глаза при лечении ирита, кератита, для предупреждения образования спаек между хрусталиком, ресничным телом и радужной оболочкой. При закупорке, спазме и сужении пищевода, катаральном спазме кишок, пилороспазме, механической непроходимости кишечника, при спазме бронхов и мочевых путей.

При передозировке атропина и препаратов, близких по действию, наблюдаются сухость слизистых оболочек, расширение зрачков, осторожность движения в связи с потерей зрения, тахикардия, аритмия, двигательное возбуждение, мышечная дрожь, судороги. При отравлении назначают наркотические и седативные средства, внутривенно - гипертонические растворы глюкозы. П/к-сердечные.

Дозы п/к: лошадям 0,02 - 0,08 г; крупному рогатому скоту 0,01 - 0,06 г; мелкому рогатому скоту и свиньям 0,005 - 0,05 г; собакам 0,002 -0,03 г; кошкам и курам 0,001 - 0,003 г; в/в: лошадям 0,01 - 0,04 г.

Кроме атропина в ветеринарной практике нередко применяют препараты из листьев красавки, белены, дурмана.

Листья этих растений используют в форме настоев (1 : 100).

Из них изготавливают следующие галеновые и новогаленовые препараты:

Экстракт красавки густой

Extractum Belladonnae spissum.

Содержит от 1,4 до 1,6 % алкалоидов.

Экстракт красавки сухой

Extractum Belladonnae siccum.

Содержит 0,7 - 0,8 % алкалоидов.

Настойка красавки

Tinctura Belladonnae.

Готовят из листьев (1 : 10) на 40 % спирте. Содержит 0,027 - 0,033 % алкалоидов.

Экстракт белены и беленное масло

Extractum Hyoscyami et oleum Hyoscyami.

К группе алкалоидов, получаемых из растительного сырья, относится также платифиллин, содержащийся в крестовнике широколистном (Senecio platyphyllus).

По М-холиноблокирующей активности уступает атропину. Оказывает умеренное ганглиоблокирующее и прямое миотропное спазмолитическое действие. Угнетает сосудодвигательный центр, действует успокаивающе на ЦНС.

В лечебной практике применяют платифиллина гидротартрат - Platyphyllini hydrotartras.

Белый кристаллический порошок горького вкуса. Лекго растворимый в воде.

Форма выпуска - порошок, табл. по 0,005 г (5 мг); 0,2 % раствор в ампулах по 1 мл; свечи по 0,01 г.

Применяют в качестве противоядия при отравлении холиномиметическими веществами, как спазмолитическое при закупорке, спазме и сужении пищевода, язвенной болезни желудка, остром расширении желудка у лошадей, при пилороспазмах, спастических запорах. Для купирования и прекращения кишечных, почечных и печеночных колик. В офтальмологии. Иногда для устранения и предупреждения половой охоты откормочных свиней (п/к в форме 1 % раствора в дозе 0,01 г на 40 - 60 кг веса 3-ех кратно с интервалом в 24 часа.

Дозы п/к: лошадям 0,015 - 0,1 г; крупному рогатому скоту 0,01 - 0,07 г; мелкому рогатому скоту и свиньям 0,01 - 0,04 г; собакам 0,002 - 0,01 г.

К естественным атропиноподобным алкалоидам относится и скополамин (L- гиосцин). Содержится в мандрагоре (Scopolia carniolica) и в небольших количествах в тех же растениях, в которых имеется атропин. Обладает выраженным М- холиноблокирующим действием. Если атропин сильнее влияет на сердце, бронхи, пищеварительный тракт, то скополамин - на глаз и секрецию ряда экскреторных желез. Если атропин стимулирующе влияет на двигательные зоны коры головного мозга и центр дыхания, то скополамин подавляет двигательную активность, вызывает снотворный эффект и угнетает дыхание.

Действует менее продолжительно, чем атропин.

Применяют в виде скополамина гидробромида -

Scopolamini hydrobromidum.

Бесцветные прозрачные кристаллы или белый кристаллический порошок. Легко растворимый в воде.

Форма выпуска - порошок, 0,05% раствор в ампулах по 1 мл.

Применяют в офтальмологии, в комбинации с морфином - при тяжелых болезненных родах у животных и в хирургии в качестве обезболивающего средства. Пи двигательном и нервном возбуждении.

Вводят в/н, п/к и в глаз.

Дозы п/к: лошадям и крупному рогатому скоту 0,001 - 0,003 г; мелкому рогатому скоту и свиньям 0,0002 - 0,0005 г; собакам 0,0001 - 0,0003 г; кошкам 0,0001 - 0.0002 г.

Большие дозы лучше вводить дробно.

Синтетические холинолитики.

Молекулы этих соединений имеют элементы структурного сходства с молекулой ацетилхолина, что обеспечивает блокаду ими рецепторов эндогенного ацетилхолина. Все эти соединения блокируют М-холинорецепторы, но некоторые действуют также на Н- холинорецепторы.

Спазмолитин

Spasmolytinum.

Белый кристаллический порошок солоновато-горького вкуса. Легко растворим в воде.

Обладает периферическрой М- и Н-холинолитической активностью, а также миотропным и спазмолитическим действием (расслабляет гладкие мышцы внутренних органов и кровеносных сосудов), вызывает также местную анестезию.

Форма выпуска - порошок.

Применяют в качестве спазмолитического вещества при закупорке, сужении и спазме пищевода, остром расширении желудка у лошадей, пилороспазме, спастических коликах. При кишечных, почечных и печеночных коликах.

Дозы п/к: лошадям и крупному рогатому скоту 0,1 - 0,5 г; мелкому рогатому скоту 0,05 - 0,1 г; собакам 0,05 - 0,08 г.

Внутрь - лошадям 1 - 4 г; собакам 0,1 - 0,3 г 2 раза в день.

Апрофен

Aprophenum.

Белый кристаллический порошок легко растворимый в воде и спирте. Стерилизуется.

Форма выпуска- табл. по 0,025 г; 1 % раствор в ампулах по 1 мл.

Оказывает периферическое и центральное М- и Н- холинолитическое и спазмолитическое действие.

Действует сильнее по сравнению со спазмолитином. Расслабляет и снимает спазм мускулатуры пищевода, желудка, кишечника и мочевыводящих путей, расширяет коронарные сосуды сердца. Стимулирует сокращение матки и способствует более быстрому раскрытию шейки матки в начале родов.

Вводят в/н, п/к и в/м.

Дозы п/к: мелкому рогатому скоту 0,005 - 0,02 г; собакам 0.002 - 0.006 г;

внутрь собакам 0,0125 - 0.025 г.

Тропацин

Tropacinum.

Белый со слабым кремовым оттенком кристаллический порошок. Хорошо растворимый в воде и спирте.

Форма выпуска - порошок, табл. по 0.003; 0,01; 0,015 г.

Применяют при лечении отравлений ФОС и холиномиметиками.

Дозы в/н и в/м (на 1 кг веса): лошадям, свиньям, собакам, курам и уткам 5 мг; крупному рогатому скоту - 1 мг; овцам и козам - 3 мг; телятам - 2 мг; поросятам - 4 мг; кроликам - 10 мг.

Дипироксим - важный компонент лечения острых отравлений ФОС.

Он взаимодействует с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождает фермент и восстанавливает его физиологическую активность. Эффективен лишь при их применении в первые часы после отравления. В более поздние сроки восстанавливается лишь часть ацетилхолинэстеразы.

Ганглиоблокирующие препараты.

Ганглиоблокирующие вещества обладают способностью блокировать Н-холинорецепторы вегетативных нервных узлов и в связи с этим тормозить передачу нервного возбуждения с преганглионарных на постганглионарные волокна вегетативных нервов.

По механизму действия относятся к антидеполяризующим веществам. Часть из них блокирует открытые ионные каналы, а другие непосредственно Н-холинорецепторы. Они блокируют одновременно симпатические и парасимпатические узлы, однако разные препараты могут обладать различной активностью по отношению к разным группам ганглиев. Оказывают угнетающее влияние на каротидные клубочки и хромаффинную ткань надпочечников. В больших дозах могут блокировать Н- холинорецепторы нервно-мышечных синапсов и ЦНС.

прерывая проведение нервных импульсов через вегетативные нервные узлы, они изменяют функции органов, снабженных вегетативной иннервацией. При этом происходит снижение артериального давления, что связано преимущественно с уменьшением поступления сосудосуживающих импульсов к кровеносным сосудам и расширением периферического сосудистого русла (в первую очередь артериол); нарушение аккомодации, расширение бронхов, уменьшение моторики и секреции желудочно-кишечного тракта, угнетение секреции желез, учащение сердечных сокращений, понижение тонуса мочевого пузыря. Угнетение хромафинной ткани надпочечников приводит к уменьшению выделения адренергических веществ и ослаблению рефлекторных прессорных реакций.

Бензогексоний
Benzohexonium.

Белый или белый с кремовым оттенком мелкокристаллический порошок. Легко растворимый в воде.

Форма выпуска - табл. по 0,1 и 0,25 г; 2,5 % раствор в ампулах по 1 мл. Список Б.

К нему высокочувствительны мелкие жвачные.

Применяют в качестве спазмолитического средства при спазмах периферических сосудов (эндартериите, перемежающейся хромоте и др.), для купирования гипертонических кризов, при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, при бронхоспазмах.

Как функциональное противоядие при отравлении сердечными гликозидами, камфорой.

Вводят в/в/н, п/к/к, в/м в виде 2 - 3 % раствора.

Дозы внутрь: крупному рогатому скоту 1,5 - 4 г; свиньям 0,4 - 1 г; собакам 0,1 - 0,2 г.

П/к и в/м: лошадям 0,5 - 2,5 г; крупному рогатому скоту 0,5 - 2 г; свиньям 0,1 -0,3 г; собакам 0,02 - 0,06 г.

Пахикарпина гидройодид

Pachycarpini hydroiodidum.

Пахикарпин - алкалоид софоры толстоплодной; содержится и в термопсисе ланцетовидном.

Белый кристаллический порошок горького вкуса. Хорошо растворим в спирте, хлороформе, в воде (1 : 30). Стерилизуется.

Форма выпуска - таблетки по 0,1 г; 3 % раствор в ампулах по 2 мл.

Повышает тонус и усиливает сокращение гладкой мускулатуры матки, способствует уменьшению кровоточивости в послеродовом периоде. Расслабляет спазм сосудов, повышает физиологическую активность поперечнополосатой мускулатуры.

Применяют для стимуляции родовой деятельности, в качестве средства, тонизирующего мускулатуру матки, при атонии матки с целью ускорения отделения последа и уменьшения кровотечения в послеродовом периоде. Применяют для повышения тонуса скелетных мышц при миопатии, мышечной дистрофии и при спазмах периферических сосудов.

Вводят внутрь, подкожно и внутримышечно.

Дозы п/к (в/м): лошадям и крупному рогатому скоту 0,2 - 0,5; мелкому рогатому скоту и свиньям 0,2 - 0,3 г; собакам 0,1 - 0,2 г 2 раза в день.

Пентамин

Pentaminum.

Белый кристаллический порошок, гигроскопичен, легко растворим в воде. Стерилизуется.

Форма выпуска - 5 % раствор в ампулах по 1 и 2 мл.

Назначают в качестве спазмолитического средства при спазмах мускулатуры пищевода, желудка, кишечника, мочевыводящих путей и желчных протоков; при спастичских коликах и камнях в почках и печени; при эмфиземе легких.

Дозы п/к и в/м: мелкому рогатому скоту и свиньям 0,05 - 0,1 г; собакам 0,02 - 0,03 г 1 - 2 раза в день.

Сферофизина бензоат

Sphaerophysini benzoas.

Сферофизин - алкалоид, полученный из растения сферофиза солончаковая (Sphaerophysa salsula).

Белый кристаллический порошок, горьковатого вкуса, легко растворимый в воде, спирте. Стерилизуется.

Форма выпуска - порошок.

Применяют в качестве средства, возбуждающего мускулатуру матки, при слабой родовой деятельности; задержании последа, эндометритах, кровотечении в послеродовом периоде, при атониях матки, как средство, ускоряющее инволюцию матки.

Дозы п/к и в/м: лошадям и крупному рогатому скоту 0,04 - 0,1 г; мелкому рогатому скоту 0,01 - 0,04 г; свиньям 0,01 - 0,02 г; собакам 0,005 - 0,01 г.

Мышечные релаксанты (Курареподобные препараты).

Кураре представляет собой смесь сгущенных экстрактов из южноамериканских растений видов Strychnos b Chondodendron; с давних пор применяется местным населением в качестве яда для стрел.

Ранение отравленной стрелой вызывает обездвиживание животного или смерть в результате асфиксии, обусловленной прекращением сокращений дыхательной мускулатуры. Лекарственные средства, действующие по типу ядов кураре, называют курареподобными.

В зависимости от особенностей механизма их действия курареподобные мышечные релаксанты делят на две основные группы:

А.Недеполяризующие (антидеполяризующие) миорелаксанты (пахикураре), парализующие нервно-мышечную передачу вследствие того, что они уменьшают чувствительность Н-холинорецепторов к ацетилхолину и тем самым исключают возможность деполяризации концевой пластинки и возбуждения мышечного волокна. В результате мышечный тонус понижается и наступает паралич всех скелетных мышц. Это т. н. релаксанты однофазного действия.

Родоначальником этой группы является тубокурарин.

Фармакологическими антагонистами этой группы служат антихолинэстеразные вещества; угнетая активность холинэстеразы, они приводят к накоплению в области синапсов ацетилхолина, который с повышением концентрации ослабляет взаимодействие курареподобных веществ с Н-холинорецепторами и восстанавливает нервно - мышечную проводимость.

Диплацин

Diplacinum.

Белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде.

Форма выпуска - 2 % раствор в ампулах по 5 мл.

Сильно понижает тонус скелетной мускулатуры, угнетает двигательную активность, а с повышением доз наступает паралич мускулатуры и полное обездвиживание (через 7 - 10 минут и продолжается 35 - 50 минут).

Выключая функции дыхательной мускулатуры, ослабляет дыхание и выключает произвольное дыхание.

Применяют в хирургической практике для более полного расслабления мускулатуры при операциях на органах брюшной и в грудной полостях. Для обездвиживания диких животных при ловле и фиксации их.

Противоядие - прозерин.

Дозы (на 1 кг веса): в/в - крупному рогатому скоту 2,5 мг; в/м - собакам 2,5 - 3 мг.

Тубокурарин хлорид

Tubocurarine chloride.

Белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде.

Форма выпуска - 1 % раствор в ампулах по 1,5 мл (15 мг в 1 мл).

Расслабляет мышцы в такой последовательности:

мышцы пальцев рук® глаз® ног® шеи® спины, потом межреберные мышцы и диафрагма.

Может произойти остановка дыхания, может вызвать снижение артериального давления. Способствует высвобождению из тканей гистамина и может иногда вызывать спазм мышц бронхов.

Применяют главным образом в анестезиологии в качестве миорелаксанта, вызывающего расслабление мускулатуры во время операции (больной должен быть переведен на искусственную вентиляцию легких.

К данной группе относят также:

пипекуроний бромид, атракурий, квалидил, теркуроний, мелликтин и др.

Б. Деполяризующие препараты (лептокураре) вызывают мышечное расслабление за счет холиномиметического действия, связанного с относительно стойкой деполяризацией Н- холинорецепторов концевой пластинки, т. е. действия подобно тому, как действуют избыточные количества ацетилхолина, что также нарушает проведение возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.

Избыток ацетилхолина в нерно - мышечном синапсе вызывает устойчивую электроотрицательность синаптических зон, что вначале вызывает фибрилярное подергивание мышц, а затем двигательная пластинка парализуется и наступает мышечное расслабление - миорелаксанты двухфазного действия.

Дитилин

Dithylinum.

Белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Синтетический препарат.

Форма выпуска - 2 % раствор в ампулах по 5 или 10 мл. Список А.

Эффект обездвиживания наступает после внутривенного введения через 1 - 2 минуты и продолжается 10 - 30 минут.

Действует непродолжительно, т. к. в организме разрушается холинэстеразой на холин и янтарную кислоту.

От больших доз может произойти остановка дыхания.

Применяют при хирургических вмешательствах, вправлении вывихов, для предубойного обездвиживания животных, для адинамии диких животных при ловле и фиксации, при работе с зоопарковыми животными.

Дозы в/м (на 1 кг веса животного): крупному рогатому скоту 0,1 мг; лошадям 1 мг; свиньям 0,8 мг; овцам 0,6 мг; собакам 0,25 мг; морским котикам 1 - 1,2 мг; медведям 0,3 - 0,4 мг; волкам 0,1 мг; шакалам, лисицам 0,075 мг.

Также применяют диоксоний.