Лекарственные средства, возбуждающие холинергические структуры (холиномиметики).

Холиномиметические вещества - это вещества, стимулирующие холинорецепторы и усиливающие нейромедиаторные процессы в холинергической иннервации.

В эту подгруппу лекарственных веществ относятся М- и Н- холиномиметики прямого и непрямого (косвенного) действия (антихолинэстеразные средства).

С учетом этого холиномиметики делят на :

1. Вещества, возбуждающие М- и Н- холинорецепторы: ацетилхолина хлорид, карбахолин.

2. Вещества, возбуждающие М- холинорецепторы: ареколин, пилокарпин, ацеклидин, бензамон.

3. Вещества, возбуждающие Н- холинорецепторы: никотин (малые дозы), лобелин, цититон.

4. Вещества, антихолинэстеразные: физостигмин, прозерин, галантамин, армин, оксазил и др.

Действие холиномиметических веществ:

Все холиномиметические вещества вызывают в основном сходные изменения, типичные для активизации холинергической иннервации:

1. Активизируя влияние тормозного нерва сердца (вагуса), вызывают урежение сокращений (кратковременное), понижают кровяное давление.

Наиболее сильно такое действие проявляется у ацетилхолина.

2. резко активизируется секреторная функция всех желез (слюнных, слезных, носоглоточных, бронхиол, желудка, кишечника).

В результате чего в 2 - 8 раз увеличивается деятельность желез желудочно-кишечного тракта, в 3 - 20 раз - слюнных.

Их животных разных видов наиболее резко секреция усиливается у травоядных и меньше у плотоядных.

Процесс этот длится не дольше часа, сильно снижается активность ферментов желудочного сока. Поэтому это не дает использовать данное действие для улучшения пищеварения. Но это влияние очень важно для активизации выделения ядов из организма, для разжижения и ускорения продвижения содержимого пищеварительного канала.

Наиболее выражено данное действие у пилокарпина.

3. Вещества этого действия резко активизируют перистальтику кишечника, а также сокращение желудка и преджелудков.

Испражнения следуют почти непрерывно в течение 10 - 20 минут, что обычно ведет к быстрой очистке кишечника и желудка (являются самыми сильными слабительными). Но прекращают маятникообразные движения и вызывают сокращение всех сфинктеров пищеварительного канала (колики, разрывы кишечника).

Это действие можно ослабить, введя препарат вначале в количестве 1/3 лозы, а через 10 - 15 минут полностью.

Наиболее сильно таким образом действуют ареколин и физостигмин.

4. В органах дыхания увеличивают секрецию и повышают тонус мышц бронхов, что может закончиться аспирационной пневмонией при ослаблении функции эпителия бронхов.

Кроме того повышают тонус желчного, мочевого пузыря, желчных протоков - спастическое действие.

5. В глазу происходит сужение зрачка (миоз), понижение внутриглазного давления, развитие близорукости.

Сужение зрачка происходит вследствие активизации глазодвигательного нерва, иннервирующего круговую мышцу глаза, вследствие чего тонус ее повышается.

Данное действие используют для предотвращения спаек радужной оболочки с хрусталиком в сочетании с мидриатическими препаратами. Внутриглазное давление понижается в результате миоза. Радужка при этом становится тоньше, в большей степени раскрываются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается отток внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлемов канал.

Вызывают спазм аккомодации (развитие близорукости). В данном случае вещества опосредованно стимулируют М- холинорецепторы ресничной мышцы (m. ciliaris), имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение последней расслабляет циннову связку (ресничный поясок), и в связи с этим увеличивается кривизна хрусталика. Глаз устанавливается на ближнюю точку видения.

В ЦНС в небольших количествах действуют стимулирующе, в связи с чем укорачивают время ряда рефлекторных реакций. В больших и токсических дозах - угнетают ЦНС.

Вызывают также никотино и курареподобное действие, связанное с активизацией проведения возбуждения в ганглиях и нервномышечных синапсах и блокированием его в больших дозах.

Значительно активизируя всю холинергическую иннервацию, вещества данной группы вызывают сложные изменения и в других физиологических системах, имеющих эту иннервацию. Но действуют разные препараты неодинаково, поэтому каждый из них используется с различной целью.

А. Ацетилхолин и холиномиметические вещества

Препараты:

Ацетилхолин хлорид

Acetylcholini chloridum.

Бесцветные кристаллы или белая кристаллическая масса. Легко растворимая в воде и спирте. Не выдерживает стерилизации.

Как лекарственное средство широкого применения не имеет. При введении в организм быстро разрушается.

Форма выпуска - в ампулах по 5 мл, содержащих 0,1 и 0,2 г сухого вещества.

Растворяют непосредственно перед применением в 2 - 5 мл стерильной воды для инъекций.

Карбахолин

Carbacholinum. (М- и Н-)

Белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде.

По химическому строению и фармакологическим свойствам близок к ацетилхолину; более активен и оказывает более продолжительное действие, т. к. не гидролизуется холинэстеразой.

Стойкость препарата позволяет пользоваться им не только для парентерального введения, но и для приема внутрь. Быстро всасывается.

Действие наступает через 5 - 10 минут и продолжается несколько часов.

Применяют при гипотонии и атонии преджелудков, парезах мускулатуры рубца, переполнении и закупорке книжки.

Как потогонное средство, способствует рассасыванию экссудата приревматоидном воспалении копыт у лошадей; при атонии и вялости сокращеий мускулатуры матки. При задержании последа 2 - 3 -ех кратно п/к в форме 0,1% раствора в дозе 0,002, интервал 12 часов;

при эндометрите и субинволюции матки интервал в 2 суток и при кистах яичников - в трое суток.

Форма выпуска - порошок.

Дозы подкожно: лошадям 0,002 - 0,004 г; крупному рогатому скоту - 0,001 - 0,003 г; мелкому рогатому скоту и свиньям - 0,0001 - 0,0004 г; собакам - 0,0001 - 0,0002 г.

Ареколина гидробромид

Arecolini hydrobromidum. (М -)

Белый кристаллический порошок. Легко растворимый в воде, стерилизуется. Получают из семян арековой пальмы и синтетически.

Форма выпуска - порошок.

Ареколин - сильный антгельминтик в отношении цестод птиц, собак, кошек, пушных зверей. Он убивает гельминтов и одновременно действует слабительно. Действие наступает через 15 - 20 минут и продолжается 1 - 3 часа.

Применение. В качестве антгельминтного средства при цестодозах гусей и кур, при дипилидиозе собак.

Птице в форме 0,1 % водного раствора, а собакам после 12 - 14 часовой голодной диеты в виде порошка с мясным фаршем. Для предотвращения рвоты собакам за 15 - 20 минут до приема ареколина задают внутрь каплю 5 % настойки йода в ложке воды. Ядовит.

Противопоказан при острых заболеваниях сердца и легких, беременности, при копростазах, безоарах, переполнении кишечника, при механической непроходимости.

Дозы подкожно: лошадям - 0,02 - 0,05 г; крупному рогатому скоту - 0,03 - 0,06 г; мелкому рогатому скоту и свиньям - 0,01 - 0,04 г; собакам - 0,001 - 0,005 г.

Дозы как антгельминтика (на 1 кг веса): собакам - 0,002 - 0,004 г; лисицам, песцам, норкам - 0,01; гусям 0,001 - 0,002 г; уткам 0,002 - 0,004 г; курам - 0,002 - 0,005 на голову. Разовая доза не должна превышать 0,12 г.

Пилокарпина гидрохлорид

Pilocarpini hydrochloridum. (М-)

Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок, легкорастворимый в воде.

Алкалоид, добываемый из растения Pilocarpus Jaborandi и получаемый синтетически.

Форма выпуска - порошок, 1 % и 2 % растворы во фл. по 5 и 10 мл;

1 % раствор в тюбиках - капельницах по 1,5 мл.

Действие наступает через 10 - 20 минут и продолжается 1 - 4 часа.

Применяют в качестве потогонного и секреторного средства при ревматическом воспалении копыт у лошадей, обильном скоплении жидкости в головном и спинном мозге (хроническая водянка желудочков мозга).

У крупного рогатого скота в связи с обильной секрецией бронхиальных желез возможен отек желез.

Назначают подкожно и в виде глазных капель.

Дозы подкожно: лошадям - 0,1 - 0,3 г; крупному рогатому скоту - 0,1 - 0,6 г; мелкому рогатому скоту и свиньям - 0,01 - 0,05 г; собакам 0,003 - 0,02 г; кошкам - 0,003 г; лисам - 0,0005 - 0,0015 г.

Ацеклидин

Aceclidinum. (М-)

Белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде, стерилизуется.

Форма выпуска - порошок (для глазных капель); 0,2 % раствор для парентерального введения в ампулах по 1 и 2 мл.

Особенно выражена способность препарата повышать тонус и усиливать сокращение кишечника, мочевого пузыря, матки. Оказывает сильное миотическое действие.

Легко всасывается при разных путях введения в т. ч. при закапывании в конъюнктивальный мешок.

Дозы внутрь: коровам и лошадям - 0,08 - 0,2 г; овцам - 0,01 - 0,02 г; собакам 0,002 - 0,005 г.

Подкожно : лошадям и крупному рогатому скоту - 0,02 - 0,1 г; мелкому рогатому скоту 0,004 - 0,02 г; собакам - 0,001 - 0,004 г.

Б. Ингибиторы холинэстеразы.

Фармакологические вещества, способные инактивировать холинэстеразу, приводят к накоплению ацетилхолина и усиливают его действие на органы и ткани, т. е. они являются М- и Н- холиномиметиками косвенного (непрямого) действия.

Ингибирование холинэстеразы может иметь различный характер.

Физостигмин, прозерин, галантамин вызывают временное, обратимое угнетение, и их эффект относительно непродолжителен; после прекращения взаимодействия с ферментом его активность вновь восстанавливается.

Армин - образует с ферментом прочный комплекс (вызывая его фосфорилирование), и если не применяются специальные реактиваторы, то активность фермента не восстанавливается. Нормальный процесс гидролиза ацетилхолина начнется лишь тогда, когда произойдет биосинтез новой порции хилинэстеразы. Действие этих веществ является стойким, необратимым.

В зависимости от химической структуры и физико-химических свойств разные препараты этой группы различаются между собой.

Физостигмин (Эзерин)

Главный алкалоид калабарских, или так называемых судилищных бобов - семян западно-африканского растения Physostigma venonosum. В лечебной практике применяется

Физостигмина салицилат

Physostigmini salicylas.

Физостигмина салицилат - блестящие бесцветные призматические кристаллы, труднорастворимые в воде (1 : 100), лучше в спирте (1 : 12).

Растворы готовят ex tempore, асептически или проводят дробную стерилизацию (тиндализацию).

Применяют физостигмина салицилат главным образом в глазной практике для сужения зрачка и понижения внутриглазного давления.

Форма выпуска - порошок.

Прозерин

Proserinum.

Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Гигроскопичен. Синтетическое антихолинэстеразное средство.

Форма выпуска - порошок, таблетки по 0,015 г, 0,05 % раствор в ампулах по 1 мл; Список А.

Применение.

Лечение послеоперационных атоний желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, при атонии и гипотонии преджелудков, переполнении и закупорке книжки, парезах мускулатуры рубца.

Крупному рогатому скоту лучше назначать в дозах по 0,02 - 0,03 г два раза с интервалом в 21/2 часа.

Применяют для повышения тонуса и физиологической активности матки при задержании последа, эндометритах, для стимуляции родовой деятельности, при субинволюции матки и кистах яичников. При гинекологических заболеваниях. 3-ех кратно в дозах 0,01 г с интервалом между введениями при задержании последа в 12 часов, при эндометритах и субинволюции матки в 2-е суток, при кистах яичников - в 3-е суток.

Для стимулирования половой функции самцов и самок овец, свиней и хряков.

Вводят подкожно в виде 0,05 - 0,5 % водного раствора внутрь в порошке и таблетках по 1 - 2 раза в день в течение 1 - 4 дней.

При слабости родовой деятельности - 2 - 3 раза с промежутком в 1 час.

Дозы подкожно: лошадям 0,03 - 0,05 г; крупному рогатому скоту 0,02 - 0.04 г; мелкому рогатому скоту и свиньям 0,005 - 0,01 г; собакам 0,0004 - 0,001 г.

Ганглиовозбуждающие средства

Стимулируют Н-холинорецепторы и улучшают передачу нервных импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные волокна и на рабочий орган (никотин, лобелин, цитизин).

У них двухфазное действие на Н-холинорецепторы: вначале они их возбуждают, а затем угнетают.

Это так называемые рефлекторно действующие стимуляторы дыхательного центра (аналептики дыхательного центра).

Механизм действия - они возбуждают Н- холинорецепторы синокаротидной зоны, откуда по афферентным путям импульсы поступают в продолговатый мозг, повышая активность дыхательного центра. Затем информация по соматическим нервам передается к дыхательным мышцам (межреберным и диафрагмальным) в результате чего повышается сила, частота, амплитуда сокращений дыхательной мускулатуры. Увеличивается легочная вентиляция. Возбуждают сосудодвигательный центр, Н- холинорецепторы хромафинной ткани надпочечников, что влечет за собой увеличение продукции адреналина, который возбуждает a- адренорецепторы кровеносных сосудов, они суживаются, а это приводит к увеличению артериального давления.

Никотин - алкалоид табака. Это один из самых токсических растительных алкалоидов. Сравнительно быстро обезвреживается и выводится из организма. Практического значения не имеет.

Лобелин - алкалоид, содержащийся в лобелии одутловатой, произрастающей в Северной Америке, культивируемой в РФ.

В лечебной практике применяют лобелина гидрохлорид.

Это белый кристаллический порошок горького вкуса, без запаха, трудно растворим в воде (1 : 100), легко в спирте (1 : 10). Стерилизуется.

Форма выпуска - 1 % раствор в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл.

Повышает возбудимость дыхательного центра к физиоолгическим раздражителям, возбуждает центр блуждающего нерва, что вызывает замедление сердцебиений и снижение артериального давления. Позже артериальное давление может повыситься, что зависит от сужения сосудов, обусловленного возбуждающим действием лобелина на симпатичекие ганглии и надпочечники. Расслабляет спазм бронхиальных мышц и несколько повышает секрецию бронхиальных желез. Действие наступает моментально и продолжается 2 - 5 минут.

Применяют в/в, п/к, реже внутримышечно.

В/в вводят медленно (1 мл в течение 1 - 2 минут). При быстром введении иногда наступает временная остановка дыхания (апноэ) и развиваются побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (брадикардия, нарушение проводимости). Наиболее выражено действие лобелина на дыхательный центр при отравлении угарным газом, морфином, при асфиксии новорожденных, при инфекционных и других заболеваниях.

Дозы в/в: лошадям 0,05 - 0,1 г; крупному рогатому скоту 0,03 - 0,1 г; ослам 0,01 - 0,05 г; собакам 3 - 5 мл.

П/к: лошадям 0,1 - 0,2 г; крупному рогатому скоту 0,05 - 0.15 г; ослам 0,05 - 0,1 г; мелким жвачным 0,01 - 0,03 г; собакам 0,001 - 0,01 г.

Цититон

Cytitonum.

Прозрачная бесцветная жидкость, представляющая собой 0,15 % раствор алкалоида цитизина, содержащегося в семенах ракитника (Cytisus laburnum L) и термопсиса (Thermopsis lanceolata R) семейства бобовых.

Выпускается в ампулах по 1 мл. Список Б.

Действует сильнее лобелина и менее ядовит.

Возбуждающе действует на дыхание в 20 раз большее, чем от лобелина.

Применяют для восстановления и возбуждения дыхания в случае рефлекторной остановки его при операциях и травмах, при асфиксии новорожденных, отравлении наркотиками, окисью углерода, синильной кислотой и др.; для повышения кровяного давления и восстановления дыхания при шоковом состоянии в послеоперационном периоде.

Дозы в/в: лошадям 5 - 10 мл; собакам 1 - 2 мл.

п/к лошадям 5 - 10 мл; крупному рогатому скоту 5 - 15 мл; свиньям 2 - 4 мл; собакам 1 - 3 мл.