АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Адренергические нейроны расположены в ЦНС (голубое пятно среднего мозга, мост, продолговатый мозг) и симпатических ганглиях.

Периферические адренергические синапсы образованы варикозными утолщениями разветвлений постганглионарных симпатических волокон.

Медиатором адренергических синапсов является норадреналин. Его биохимический предшественник дофамин выполняет медиаторную функцию в дофаминергических синапсах. Адреналин - гормон мозгового слоя надпочечников. Все три вещества относятся к группе катехоламинов, так как содержат гидроксильные группы в 3-м и 4-м положении ароматического кольца.

Синаптические пузырьки в адренергических синапсах по данным электронной микроскопии имеют гранулярное строение и поэтому получили название «гранулы».

В гранулах норадреналин депонирован в связи с АТФ и белком хромогранином. В составе гранул обнаружены также ферменты и модулирующие нейропептиды (энкефалины, нейропептид Y).

Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина. Превращение фенилаланина в тирозин является неспецифическим процессом и происходит в печени. Обе аминокислоты содержатся в больших количествах в твороге, сыре, шоколаде, бобовых.

Тирозин активным транспортом поступает в адренергические окончания. В их аксоплазме он приобретает второй гидроксил-радикал в 3-м положении ароматического кольца и превращается в диоксифенилаланин (ДОФА). Эту реакцию катализирует тирозингидроксилаза митохондрий. Затем ДОФА декарбоксилазой ароматических L-аминокислот декарбоксилируется в дофамин. Дофамин из аксоплазмы транспортируется в гранулы. На последнем этапе дофамин приобретает третий гидроксил в β-положении боковой цепи при участии дофамин- β-гидроксилазы.

В мозговом слое надпочечников норадреналин выходит из гранул и в цитоплазме метилируется в гормон адреналин под действием N-метилтрансферазы (донатором метильных групп служит S-аденозил-метионин) (рис. 9-1). Образование адреналина повышают глюкокортикоиды, эстрогены и тироксин. Глюкокортикоиды, поступая в мозговой слой по воротной системе надпочечников, активируют тирозингидроксилазу, дофамин- β-гидроксилазу и N-метилтрансферазу. У некоторых видов акул корковый и мозговой слои надпочечников представляют собой изолированные железы, поэтому у них адреналин не синтезируется, а единственным гормоном хромаффинных клеток является норадреналин.

После диссоциации комплекса «норадреналин-адренорецептор» медиатор инактивируется в течение 2-3 мин при участии ряда механизмов.

• Нейронального захвата (захвата-1) - активного транспорта вначале через пресинаптическую мембрану (сопряжен с выходом ионов натрия), а затем через мембрану гранул под влиянием протонной АтФазы (при входе в гранулу одной молекулы норадреналина в аксоплазму выходят 2 протона).

• Экстранейронального захвата (захвата-2) нейроглией, фибробластами, кардиомиоцитами, клетками эндотелия и миоцитами сосудистой стенки.

• Инактивации ферментами.

Рис. 9-1.Биосинтез адреналина

Около 80% норадреналина подвергается нейрональному захвату и по 10% - экстранейрональному захвату и ферментативному расщеплению. Необходимость нейронального захвата диктуется дефицитом субстратов и большой потребностью в энергии для синтеза норадреналина из тирозина.

Для сохранения адреналина основное значение имеет экстранейрональный захват.

Ферменты инактивации катехоламинов - МАО и катехол-О-метил-трансфераза (КОМТ). МАО, локализованная на внешней мембране митохондрий и в гранулах, осуществляет окислительное дезаминирование катехоламинов с образованием биогенных альдегидов. Затем альдегиды окисляются НАД-зависимой альдегиддегидрогеназой в кислоты или восстанавливаются альдегидредуктазой в гликоли.

Цитоплазматический фермент КОМТ катализирует присоединение метильной группы к гидроксилу в 3-м положении ароматического кольца (только при наличии гидроксила в 4-м положении). Донатором метильных групп служит S-аденозилметионин. Метилированные продукты в 200-2000 раз (по результатам разных тестов) менее активны, чем норадреналин и адреналин.

АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ

В 1948 г. английский фармаколог Рассел Алквист выдвинул гипотезу о двух типах адренорецепторов. α-Адренорецепторы суживают сосуды, наиболее чувствительны к эпинефрину, меньше реагируют на норэпинефрин и очень слабо воспринимают действие изопреналина (изопропилнорадреналина). β-Адренорецепторы расширяют сосуды, обладают максимальной чувствительностью к изопреналину, в 10-50 раз слабее реагируют на эпинефрин и норэпинефрин.

Адренорецепторы обнаружены на постсинаптической, пресинаптической мембранах и в клетках, не получающих адренергической иннервации. Постсинаптические адренорецепторы имеют индексы 1 или 2, пресинаптические и внесинаптические адренорецепторы обозначаются индексом 2. Внесинаптические адренорецепторы активируются циркулирующими в крови норадреналином и адреналином. β-Адренорецепторы жировой ткани имеют индекс 3.

Все адренорецепторы характеризуются сходной последовательностью аминокислот (у α1- и α2-адренорецепторов идентичны 30% аминокислот, у β1- и β2-адренорецепторов - 60%).

В сосудах и внутренних органах расположены α- и β-адренорецепторы различных типов. Например, в сосудах легких обнаружено 30% β1-адренорецепторов и 70% β,,-адренорецепторов.

Адренорецепторы являются гликопротеинами, ассоциированы с G-белками и имеют такое же строение, как и другие рецепторы этого типа. Их белковая цепь состоит из семи гидрофобных доменов в виде трансмембранной спирали, Домены соединены гидрофильными петлями, расположенными попеременно по обе стороны мембраны. N-конец белковой молекулы адренорецептора расположен внеклеточно, C-конец - внутри клетки. Активный центр адренорецептора представляет собой карман, образованный высококонсервативными аминокислотами, расположенными в средней и во внеклеточной третях гидрофобных трансмембранных спиралей. Аминогруппа катехоламинов соединяется ионной связью с карбоксилом аспарагиновой кислоты в третьем трансмембранном домене. Гидроксилы катехоламинов образуют водородную связь с остатками серина в пятом и седьмом доменах, что необходимо для активации адренорецепторов.

Сведения о механизмах функционирования, чувствительности к агонистам и антагонистам, физиологической роли адренорецепторов представлены в табл. 9-2-9-4.

Таблица 9-2.Адренорецепторы и их эффекторные системы

α-Адренорецепторы

Постсинаптические α1-адренорецепторы (типы A, B, D) активируют мембранные фосфолипазы и увеличивают проницаемость кальциевых каналов. В гладких мышцах ионы кальция активируют

Таблица 9-3.Адренорецепторы

Рецептор Агонисты Антагонисты Локализация Функции
α1 Э>НЭ»И Фенилэфрин Празозин Гладкие мышцы сосудов и капсулы селезенки, сфинктеры, радиальная мышца радужки Сокращение
Гладкие мышцы пищеварительного тракта Расслабление
Сердце Повышение сократимости, аритмия
α2 Э>НЭ»И Клонидин Йохимбина гидрохлорид Нервные окончания Уменьшение выделения норадреналина
β-Клетки островков поджелудочной железы Уменьшение секреции инсулина
Тромбоциты Агрегация
Гладкие мышцы сосудов Сокращение
β1 И>Э=НЭ Атенолол, метопролол Сердце Повышение частоты сокращений, улучшение проводимости и сократимости
Юкстагломерулярный аппарат почек Секреция ренина
β2 И>Э=НЭ Сальбутамол Бутоксамин Нервные окончания Повышение выделения норадреналина
Гладкие мышцы Расслабление
Скелетные мышцы Гликогенолиз, вход К+
Печень Гликогенолиз, глюконеогенез
β3 И=НЭ>Э - Жировая ткань Липолиз

Примечания. Э - эпинефрин; НЭ - норэпинефрин; И - изопреналин.

Таблица 9-4.Влияние вегетативной нервной системы на функции эффекторных органов

Эффекторный орган Адренергическое влияние Холинергическое влияние (м-холинорецепторы*), функции**
тип рецептора функции**
Глаза
Радиальная мышца радужки α1 Расширение зрачков (мидриаз) ++ -
Круговая мышца радужки - - Сужение зрачков (миоз) +++
Цилиарная мышца β2 Расслабление (для ясного видения вдали)+ Сокращение (для ясного видения вблизи) +++
Слезные железы α Повышение секреторной функции + Повышение секреторной функции +++
Миокард***
Синусный узел β1, β2 Учащение сердечных сокращений ++ Урежение сердечных сокращений +++ Вагусная остановка сердца
Предсердия β1, β2 Повышение сократимости и скорости проведения возбуждения ++ Уменьшение сократимости, укорочение потенциалов действия ++
Атриовентрикулярный узел β1, β2 Повышение автоматизма и проводимости ++ Уменьшение проводимости, атриовентрикулярная блокада +++
Система Гиса-Пуркинье β1, β2 Повышение автоматизма и проводимости ++ Действие слабое
Желудочки β1, β2 Повышение сократимости, автоматизма и скорости проведения возбуждения +++ Незначительное уменьшение сократимости

 

Продолжение табл. 9-4

Эффекторный орган Адренергическое влияние Холинергическое влияние (м-холинорецепторы*), функции**
тип рецептора функции**
Артериолы****
Коронарные α1, α2 β2 Сужение + Расширение ++ Сужение +
Кожи и слизистых оболочек α1, α2 Сужение +++ -
Скелетных мышц β2 Расширение +++ Расширение +
Головного мозга α1 Слабое сужение -
Легких α1 β2 Сужение + Расширение + -
Органов брюшной полости α1 Сужение +++ -
Почек α1 Сужение +++ -
Вены α1, α2 β2 Сужение ++ Расширение ++ -
Легкие
Гладкие мышцы трахеи и бронхов β2 Расслабление + Сокращение ++
Бронхиальные железы β2 Уменьшение секреторной функции + Повышение секреторной функции +++
Слюнные железы α1 β Секреция К+ и воды + Секреция амилазы + Секреция К+ и воды ++ +

Продолжение табл. 9-4

Эффекторный орган Адренергическое влияние Холинергическое влияние (м-холинорецепторы*), функции**
тип рецептора функции**
Желудок
Перистальтика и тонус α1, α2, β2 Уменьшение + Повышение +++
Сфинктеры α1 Сокращение + Расслабление +
Секреция желудочного сока - Уменьшение (?) Стимуляция +++
Кишечник
Перистальтика и тонус α1, α2, β1, β2 Уменьшение + Повышение +++
Сфинктеры α1 Сокращение + Расслабление +
Секреция кишечного сока α2 Уменьшение + Стимуляция ++
Печень β, Гликогенолиз, глюконеогенез +++ -
Желчный пузырь и желчные протоки β2 Расслабление + Сокращение +
Поджелудочная железа
Ацинусы α Уменьшение секреторной функции + Повышение секреторной функции ++
β-Клетки островков β2 Уменьшение секреции инсулина +++ Стимуляция секреции инсулина + -
Почки
Секреция ренина β1 Повышение ++ -
Мочевой пузырь
Мышца-детрузор β2 Расслабление + Сокращение +++
Треугольник и сфинктер α1 Сокращение ++ Расслабление ++

Окончание табл. 9-4

Эффекторный орган Адренергическое влияние Холинергическое влияние (м-холинорецепторы*), функции**
тип рецептора функции**
Мочеточники
Перистальтика и тонус α1 Повышение Повышение (?)
Матка α12 Во время беременности: сокращение (otj) или расслабление (β2) Вне беременности: расслабление (β9) Сокращение ++
Мужские половые органы α1 Эякуляция ++ Эрекция +++
Капсула селезенки α1 Сокращение +++ -
Кожа
Пиломоторные мышцы α1 Сокращение ++ -
Потовые железы - - Повышение секреторной функции
Скелетные мышцы β2 Повышение сократимости, гликогенолиз, вход К+ -
Жировая ткань β3 Липолиз +++ -

* В гладких мышцах и железах находятся различные типы м-холинорецепторов (преобладают м-холинорецепторы 3-го типа), в сердце локализованы м2-холинорецепторы.

** Указана сила влияния на соответствующие функции.

*** В сердце преобладают β1-адренорецепторы.

**** Указаны преобладающие типы адренорецепторов, в артериолах органов брюшной полости и почек находятся сосудорасширяющие рецепторы дофамина.

кальмодулинзависимую киназу легких цепей миозина, что необходимо для образования актомиозина и сокращения. Только в желудке и кишечнике α1-адренорецепторы, открывая кальцийзависимые калиевые каналы, вызывают гиперполяризацию сарколеммы и расслабление гладких мышц. Эффекты активации α1-адренорецепторов следующие:

• сокращение радиальной мышцы радужки с расширением зрачков (мидриаз, от греч. amydros - «темный, неясный»);

• сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов пищеварения, почек и головного мозга;

• повышение АД;

• сокращение капсулы селезенки с выбросом депонированной крови в циркуляторное русло;

• сокращение сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря;

• подавление моторики и снижение тонуса желудка и кишечника. α2-Адренорецепторы (типы A, B, C) локализованы на постсинаптической, пресинаптической мембранах и вне синапсов.

Пресинаптические α2-адренорецепторы ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ, увеличивают проницаемость мембран для K+ с развитием гиперполяризации, блокируют кальциевые каналы. По принципу отрицательной обратной связи они тормозят выделение норадреналина из адренергических окончаний при избыточной активации адренорецепторов.

Постсинаптические α2-адренорецепторы суживают сосуды кожи и слизистых оболочек, угнетают моторику желудка и кишечника, подавляют секрецию кишечного сока.

Внесинаптические α2-адренорецепторы суживают сосуды кожи и слизистых оболочек, угнетают моторику желудка и кишечника, секрецию инсулина, повышают агрегацию тромбоцитов.

β-Адренорецепторы

β-Адренорецепторы, активируя аденилатциклазу, вызывают превращение АТФ в цАМФ - активатор цАМФ-зависимых протеинкиназ. Протеинкиназа А транспортируется в ядро клеток и фосфорилирует фактор транскрипции - ДНК-связывающий белок. Этот белок регулирует активность цАМФ-чувствительного элемента в промоторном участке гена, в результате активируется синтез β-адренорецепторов.

Для постсинаптических β1-адренорецепторов характерны следующие эффекты:

• стимуляция сердечной деятельности: тахикардия, ускорение проведения возбуждения по проводящей системе, усиление сокращений миокарда, увеличение потребности в кислороде (β1-адренорецепторы при участии Gs-белков стимулируют фосфорилирование кальциевых каналов, что сопровождается их открытием, входом в саркоплазму Ca2+ и мобилизацией этого иона из саркоплазматического ретикулума; также фосфорилируется белок фосфоламбан, способствующий депонированию Ca2+ в саркоплазматическом ретикулуме);

• стимуляция секреции ренина;

• угнетение моторики кишечника.

Постсинаптические и внесинаптические β2-адренорецепторы расслабляют гладкие мышцы и вызывают гипергликемию. В гладких мышцах они при участии цАМФ снижают активность киназы легких цепей миозина, в печени и скелетных мышцах активируют фермент гликогенолиза фосфорилазу, ингибируют гликогенсинтазу. Кроме того, в гладких мышцах блокируются кальциевые каналы и активируются калиевые каналы. Типичные эффекты β2-адренорецепторов следующие:

• расширение сосудов сердца, легких и скелетных мышц;

• снижение АД;

• расширение бронхов и угнетение секреторной функции бронхиальных желез;

• угнетение моторики желудка и кишечника;

• расслабление желчного пузыря, мочевого пузыря, матки;

• усиление цАМФ-зависимого гликогенолиза и глюконеогенеза;

• активация гликогенолиза в скелетных мышцах;

• стимуляция секреции инсулина.

Пресинаптические β2-адренорецепторы осуществляют обратную связь, стимулируя выделение норадреналина при недостаточной активации адренорецепторов.

β3-Адренорецепторы усиливают цАМФ-зависимый липолиз в жировых депо с повышением в крови содержания свободных жирных кислот. Полиморфизм гена β3-адренорецептора создает предрасположенность к развитию ожирения и сахарного диабета 2-го типа.

β-Адренорецепторы подвергаются гомологической и гетерологической десенситизации. Гомологическая десенситизация развивается только к действию β-адреномиметиков. Под их влиянием медленно фосфорилируется специфическая цАМФ-независимая протеинкиназа - киназа β-адренорецепторов. Этот фермент фосфорилирует комплекс "β-адренорецепто-β^-адреномиметик". В дальнейшем присоединяется белок β-аррестин, нарушающий связь регуляторного домена β-адренорецепторов с G-белком. Инактивированный комплекс подвергается интернализации в цитоплазму и деградации в лизосомах.

При гетерологической десенситизации в ответ на действие β-адреномиметиков ослабляется реакция на многие вещества, повышающие синтез цАМФ. Она обусловлена быстрым (в течение миллисекунд) фосфорилированием β-адренорецептора протеинкиназой А с последующей утратой способности передавать сигнал на эффекторные системы.








Дата добавления: 2016-02-20; просмотров: 5637; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ


Поиск по сайту:

При помощи поиска вы сможете найти нужную вам информацию, введите в поисковое поле ключевые слова и изучайте нужную вам информацию.

Поделитесь с друзьями:

Если вам понравился данный ресурс вы можете рассказать о нем друзьям. Сделать это можно через соц. кнопки выше.
helpiks.org - Хелпикс.Орг - 2014-2022 год. Материал сайта представляется для ознакомительного и учебного использования. | Поддержка
Генерация страницы за: 0.037 сек.