ДНК-содержащие онкогенные вирусы
Для многих ДНК-содержащих онкогенных вирусов механизмы вызываемого ими онкоге-неза схожи. Это связано с тем, что большинство таких вирусов вызывают трансформацию непермиссивных клеток, т. е. тех клеток, в которых они не реплицируются с формированием нового поколения вирионов.
Существенным шагом в осуществлении он-когенеза ДНК-содержащими вирусами является экспрессия так называемых «ранних» генов. Эти гены кодируют набор белков, называемых Т- (англ. tumor — опухоль) антигенами, большинство из которых локализуется в ядре, но некоторые — в клеточной мембране.
В механизм онкогенеза, вызываемого ДНК-содержащими вирусами, также вовлечены клеточные белки, являющиеся продуктами опухоль-супрессирующих генов: р53 и Rb.
Белок р53 является супрессором опухолевого роста. Он представляет собой фосфопро-теин, синтез которого усиливается в ответ на поврежденную ДНК. Р53 активирует транскрипцию белка (WAFI), который, в свою очередь, связывает и инактивирует два важных циклина, усиливающих клеточное деление. Результатом деятельности белка р53 является ограничение деления клеток. Если же происходит репарация поврежденной ДНК, уровень р53 падает и клеточное деление восстанавливается.
Rb (англ. retinoblastome — ретинобластома) ген кодирует белок, который осуществляет контроль клеточной пролиферации.
Семейство Papillomaviridaeвключает в себя вирусы папилломы человека, кроликов, коров, собак.
Вирусы папилломы человека вызывают продуктивную инфекцию только в дифференцированных клетках плоского эпителия. Размножающиеся клетки базального слоя не способны к поддержанию полного репродуктивного цикла.
Насчитывается более 100 типов вируса папилломы человека, большинство из которых вызывает образование доброкачественных бородавок, папиллом и кондилом в области половых органов, ануса, на слизистых оболочках дыхательных путей и пищеварительного тракта, а также на коже. В клетках этих образований ДНК вируса находится в ядре в виде независимой от генома клетки плаз-мидной формы кольцевой двухцепочечной ДНК.
Определенные типы вируса папилломы человека, в частности типы 2, 5, 8, способны вызвать рак кожи, злокачественные опухоли в полости рта, гортани. Типы 16 и 18 почти в 100 % случаев являются возбудителями рака шейки матки.
В раковых клетках вирусная ДНК интегрирована в клеточную. Канцерогенез связан с экспрессией белков Е6 и Е7, которые инак-тивируют супрессирующие опухолевый рост белки р53 и Rb.
Семейство Polyomaviridae(от лат. poly — много, ота — опухоль), а также вакуолизирую-щий вирус обезьян SV-40 различаются между собой по антигенным свойствам.
Полиомавирусы и вирус SV-40 имеют одинаковый механизм онкогенеза. Эти вирусы вызывают продуктивную инфекцию в клетках природных хозяев. При инфицировании новорожденных животных других видов или гетерологических культур клеток они стимулируют образование опухолей широкого гистологического спектра.
В трансформированных клетках вирусная ДНК интегрирована в клеточную и экспрес-сирует только ранние белки. Некоторые из них, в частности Т-антиген, препятствуют связыванию белка р53 с клеточной ДНК.
Известны два вируса полиомы человека: ВК, изолированный из мочи больного, с трансплантацией почки и JC.
Вирус JC был выделен из мозга человека, страдающего прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией — заболевания, характеризующегося демиелинизацией белого вещества мозга и встречающегося у лиц с пониженным Т-клеточным иммунитетом. Вирус JC способен вызвать развитие опухолей мозга у обезьян и новорожденных хомячков.
Вакуолизирующий вирус SV-40 был обнаружен в культуре клеток почки макаки-резуса, в которой он не вызывал ни ЦПД, ни трансформации. При заражении этим вирусом культуры клеток из почки зеленой мартышки он вызвал вакуолизацию и гибель клеток. SV-40 вызывает также развитие опухолей у хомяков, крыс и обезьян-мармозеток.
Вирус SV-40 не обладает онкогенным эффектом в отношении человека. Об этом свидетельствуют наблюдения за десятками миллионов лиц, которым в детстве (в первые годы массовых прививок против полиомиелита) был введен этот вирус, так как им были контаминированы культуры клеток почки макаки-резуса, на которых получали вакцину. Тщательные наблюдения за эти контингентом, а также за добровольцами из США, которые были инфицированы SV-40, показали, что вирус вызывает у человека бессимптомное носительство, стимулирует образование антител, но не вызывает опухо-леродного эффекта.
Семейство Adenoviridae.Некоторые аденовирусы человека, особенно серотипы 12, 18 и 31, индуцируют саркомы у новорожденных хомячков и трансформируют культуры клеток грызунов. Механизм онкогенеза аналогичен таковому у полиомавирусов, за исключением того факта, что в непермиссивных клетках не вся ДНК вируса, а только 10 % генома интегрирует в ДНК-клетки, экспрессируя при этом Т-антиген.
Данные о способности аденовирусов вызывать онкогенез у человека отсутствуют.
Вирус гепатита В. ВГВвызывает развитие первичного рака печени. Опухоль развивается у хронических носителей вируса, у которых вирусная ДНК интегрирована в геном гепато-цита. Онкогенез связывают с возможностью интеграции вирусной ДНК в район сильного промотора, в результате чего начинается синтез и накопление НВх-антигена, который обладает способностью связывать супрессор опухолевого роста р53.
Семейство Poxviridae. Всостав семейства входят вирусы фибромы-миксомы кролика, вирус Ябы, вызывающий развитие опухолей у обезьян, и вирус контагиозного моллюска, патогенный для человека. Этот вирус вызывает образование эритематозных узелков, лока-
лизующихся на коже лица, шеи, век, половых органов. Болезнь передается при прямом и половом контакте.
Семейство Herpesviridae.Различные представители семейства вызывают лимфомы у обезьян, карциному почки у лягушки (болезнь Люке), нейролимфому у цыплят (болезнь Марека)
Онкогенез у человека связан с вирусом простого герпеса 2 типа (ВПГ-2) и вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ).
ВПГ-2связывают с развитием рака шейки матки у женщин. Эта корреляция основана на результатах эпидемиологических обследований, показывающих взаимосвязь между половым герпесом у женщин и последующим
раком шейки матки. Кроме того, у больных раком шейки матки женщин обнаруживаются антитела к ВПГ-2 чаще, чем у здоровых женщин.
С ВЭБсвязывают лимфомы Беркитта — опухоли верхней челюсти, встречающейся у детей и юношей в странах Африки, и карциномы носоглотки, которая, в основном, поражает мужское население в некоторых районах Китая. В клетках опухолей обнаруживаются множественные копии интегрированного генома вируса. В ядрах пораженных клеток выявляется ядерный антиген ВЭБ. В крови больных вначале появляются антитела к капсидному антигену, а позже — к мембранному и ядерному антигенам ВЭБ.
Дата добавления: 2016-02-04; просмотров: 1644;