Медленные вирусные инфекции и прионные болезни
Медленные вирусные инфекции характеризуются следующими признаками:
1) необычно длительным инкубационным периодом (месяцы, годы);
2) своеобразным поражением органов и тканей, преимущественно ЦНС;
3) медленным неуклонным прогрессиро-ванием заболевания;
4) неизбежным летальным исходом.
Медленные вирусные инфекции могут вызывать вирусы, известные как возбудители острых вирусных инфекций. Например, вирус кори иногда вызывает ПСПЭ (см. разд. 17.1.7.3), вирус краснухи — прогрессирующую врожденную краснуху и краснушный панэнцефалит (табл. 17.10).
Типичную медленную вирусную инфекцию животных вызывает вирус Мэди/Висна относящийся к ретровирусам. Он является возбудителем медленной вирусной инфекции и прогрессирующей пневмонии овец.
Сходные по признакам медленных вирусных инфекций заболевания вызывают при-оны — возбудители прионных инфекций.
Прионы— белковые инфекционные частицы (транслитерация от сокр. англ. proteinacous infection particle). Прионный белок обозначается как РгР(англ. prion protein), он может быть в двух изоформах: клеточной, нормальной (РгРс)и измененной, патологической (PrPsc). Ранее патологические прионы относили к возбудителям медленных вирусных инфекций, теперь более правильно их относить к возбудителям конформационных болезней1, вызывающим I диспротеиноз (табл. 17.11).
Прионы — неканонические патогены, вызывающие трансмиссивные губкообраз-ные энцефалопатии: человека (куру, болезнь Крейтцфельдта—Якоба, синдром Герстманна—Штреусслера—Шейнкера, семейная фатальная бессонница, амиотрофи-ческий лейкоспонгиоз); животных (скрепи овец и коз, трансмиссивная энцефалопатия
Таблица 17.10. Возбудители некоторых медленных вирусных инфекций человека | |
Возбудитель | Болезнь |
Вирус кори | Подострый склерозирующий панэнцефалит |
Вирус краснухи | Прогрессирующая врожденная краснуха, прогрессирующий краснушный панэнцефалит |
Вирус клещевого энцефалита | Прогредиентная форма клещевого энцефалита |
Вирус простого герпеса | Подострый герпетический энцефалит |
Вирус иммунодефицита человека | ВИЧ-, СПИД-инфекция |
1-ITLV-1, -2 | Т-клеточная лимфома |
Полиомавирус JC | Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия |
Свойства прионов | |
PrPc (cellular prion protein) | PrPsc (scrapie prion protein) |
PrPc(cellular prion protein) — клеточная, нормальная изоформа прионного белка с молекулярной массой 33—35 кДа, детерминируется геном прионного белка (прионный ген — PrNP — находится на коротком плече 20-й хромосомы человека). Нормальный РгРспоявляется на поверхности клетки (заякорен в мембрану гликопротеином молекулы), чувствителен к протеазе. Он регулирует передачу нервных импульсов, циркадианные ритмы (суточные) циклы, участвует в метаболизме меди в ЦНС | PrPsc(scrapie prion protein — от названия прионной болезни овей скрепи - scrapie) и другие, например, РгР* (при болезни Крейтцфельдта—Якоба) — патологические, измененные поепранеляционными модификациями изоформы прионного белка с молекулярной массой 27—30 кДа. Такие прионы устойчивы к протеолизу (к протеазе К), к излучениям, высокой температуре, формальдегиду, глютаральдегиду, бета-пропио-лактону; не вызывают воспаления и иммунной реакции. Отличаются способностью к агрегации в амилоидные фибриллы, гидрофобностью и вторичной структурой в результате повышенного содержания бета-складочных структур (более 40 % по сравнению с 3 % у PrPc). PrPscнакапливается в плазматических везикулах клетки |
Схема пролиферации прионов представлена на рис. 17.18.
норок, хроническая изнуряющая болезнь находящихся в неволе оленя и лося, губко-образная энцефалопатия крупного рогатого скота, губкообразная энцефалопатия кошек).
Патогенез и клиника.Прионные инфекции характеризуются губкообразными изменениями мозга (трансмиссивные губкообраз-ные энцефалопатии). При этом развиваются церебральный амилоидоз (внеклеточный диспротеиноз, характеризующийся отложением амилоида с развитием атрофии и склероза ткани) и астроцитоз (разрастание астроцитарной нейроглии, гиперпродукция глиальных волокон). Образуются фибриллы, агрегаты белка или амилоида. Иммунитета к прионам не существует.
Куру — прионная болезнь, ранее распространенная среди папуасов (в переводе означает дрожание или дрожь) на о. Новая Гвинея в результате ритуального каннибализма — поедания недостаточно термически обработанного инфицированного прионами мозга погибших сородичей. В результате поражения ЦНС нарушаются координация движений, походка, появляются озноб, эйфория («хохочущая смерть»). Смертельный исход наступает через год. Инфекционные свойства болезни доказал К. Гайдушек.
Болезнь Крейтцфельдта—Якоба — прионная болезнь (инкубационный период — до
20 лет), протекающая в виде деменции, зрительных и мозжечковых нарушений и двигательных расстройств со смертельным исходом через 9 месяцев от начала болезни. Возможны различные пути инфицирования и причины развития болезни: 1) при употреблении недостаточно термически обработанных продуктов животного происхождения, например мяса, мозга коров, больных губкообразной энцефалопатией крупного рогатого скота, а также; 2) при трансплантации тканей, например роговицы глаза, при применении гормонов и других биологически активных веществ животного происхождения, при использовании контаминирован-ных или недостаточно простерилизованных хирургических инструментов, при прозекторских манипуляциях; 3) при гиперпродукции РrР и других состояниях, стимулирующих процесс преобразования РгРс в PrPsc. Заболевание может развиваться в результате мутации или вставки в области прионового гена. Распространен семейный характер болезни в результате генетической предрасположенности к данному заболеванию.
Синдром Герстманна—Штреусслера— Шейнкера — прионная болезнь с наследственной патологией (семейное заболевание), протекающая с деменцией, гипотонией, нарушением глотания, дизартрией. Нередко носит семейный характер. Инкубационный период — от 5 до 30 лет. Летальный исход
наступает через 4—5 лет от начала заболевания.
Фатальная семейная бессонница — ауто-сомно-доминантное заболевание с прогрессирующей бессонницей, симпатической гиперреактивностью (гипертензия, гипертермия, гипергидроз, тахикардия), тремором, атаксией, миоклониями, галлюцинациями. Нарушаются циркадианные ритмы. Смерть — при прогрессировании сердечно-сосудистой недостаточности.
Скрепи (от англ. scrape — скрести) — «чесотка», прионная болезнь овец и коз, характеризующаяся сильным кожным зудом, поражением ЦНС, прогрессирующим нарушением координации движений и неизбежной гибелью животного.
Губкообразная энцефалопатия крупного рогатого скота — прионная болезнь крупного рогатого скота, характеризующаяся поражением ЦНС, нарушением координации движений и
неизбежной гибелью животного. У животных наиболее инфицированы головной, спинной мозг и глазные яблоки.
Микробиологическая диагностика.При при-онной патологии характерны губкообразные изменения мозга, астроцитоз (глиоз), отсутствие инфильтратов воспаления; окраска. Мозг окрашивают на амилоид. В цереброспинальной жидкости выявляют белковые маркеры прионных мозговых нарушений (с помощью ИФА, ИБ с моноклональными антителами). Проводят генетический анализ прионного гена; ПЦР для выявления РгР.
Профилактика.Введение ограничений на использование лекарственных препаратов животного происхождения. Прекращение производства гормонов гипофиза животного происхождения. Ограничение трансплантации твердой мозговой оболочки. Использование резиновых перчаток при работе с биологическими жидкостями больных.
17.4. Возбудители острых респираторных вирусных инфекций
ОРВИ— это группа клинически сходных, острых инфекционных вирусных заболеваний человека, которые передаются преимущественно аэрогенно и характеризуются поражением органов дыхания и умеренной интоксикацией.
Актуальность.ОРВИ относятся к числу самых распространенных болезней человека. Несмотря на обычно доброкачественное течение и благоприятный исход, эти инфекции опасны своими осложнениями (например, вторичными инфекциями). ОРВИ, ежегодно поражающие миллионы людей, наносят значительный ущерб экономике (теряется до 40 % рабочего времени). Только в нашей стране каждый год затрачивается около 15 млрд рублей на оплату медицинской страховки, лекарств и средств профилактики острых респираторных инфекций.
Этиология.Острые инфекционные заболевания, при которых поражается дыхательный тракт человека, могут быть вызваны и бактериями, и грибами, и простейшими, и вирусами. Различные вирусы могут передаваться аэрогенно и вызывать симптоматику, характерную для поражения респираторного тракта (например, вирусы кори, эпидемического паротита, вирусы герпеса, некоторые энтеро-вирусы и др.). Однако возбудителями ОРВИ принято считать только те вирусы, у которых первичная репродукция происходит исключительно в эпителии респираторного тракта. В качестве возбудителей ОРВИ зарегистрировано более 200 антигенных разновидностей вирусов. Они относятся к разным таксонам, каждый из которых имеет свои особенности.
Таксономия.Большинство возбудителей впервые выделены от человека и типированы в 50—60-е годы XX в. Наиболее частыми возбудителями ОРВИ являются представители семейств, приведенных в табл. 17.12.
Общая сравнительная характеристика возбудителей.Большинство возбудителей ОРВИ — РНК-содержащие вирусы, только аденовирусы содержат ДНК. Геном у вирусов представлен: двухцепочечной линейной ДНК — у
аденовирусов, одноцепочечной линейной плюс-РНК — у рино- и коронавирусов, одноцепочечной линейной минус-РНК — у па-рамиксовирусов, а у реовирусов РНК двух-цепочечная и сегментированная. Многие возбудители ОРВИ генетически стабильны. Хотя РНК, особенно сегментированная, предрасполагает к готовности генетических рекомбинаций у вирусов и, как следствие, к изменению антигенной структуры. Геном кодирует синтез структурных и неструктурных вирусных белков.
Среди вирусов ОРВИ есть простые (аде-но-, рино- и реовирусы) и сложные оболо-чечные (парамиксовирусы и коронавирусы). Сложноорганизованные вирусы чувствительны к эфиру. У сложных вирусов — спиральный тип симметрии нуклеокапсида и форма вирио-на сферическая. У простых вирусов — кубический тип симметрии нуклеокапсида и вирион имеет форму икосаэдра. У многих вирусов имеется дополнительная белковая оболочка, покрывающая нуклеокапсид (у адено-, орто-миксо-, корона- и реовирусов). Размеры ви-рионов у большинства вирусов средние (60— 160 нм). Самые мелкие — риновирусы (20 нм); самые крупные — парамиксовирусы (200 нм).
Антигенная структура вирусов ОРВИ сложная. У вирусов каждого рода, как правило, есть общие антигены; кроме того, вирусы имеют и типоспецифические антигены, по которым можно проводить идентификацию возбудителей с определением серотипа. В состав каждой группы вирусов ОРВИ входит различное количество серотипов и серовари-антов. Большинство вирусов ОРВИ обладает гемагглютинируюшей способностью (кроме PC- и риновирусов), хотя не все они имеют собственно гемагглютинины. Этим определяется применение РТГА для диагностики многих ОРВИ. Реакция основана на блокировании активности гемагглютининов вируса специфическими антителами.
Репродукция вирусов происходит: а) целиком в ядре клетки (у аденовирусов); б) целиком в цитоплазме клетки (у остальных). Эти особенности имеют значение для диагностики, так как определяют локализацию и характер внутриклеточных включений. Такие включения представляют собой «фабрики»
Таблица 17.12. Наиболее частые возбудители ОРВИ | ||
Семейство | Род | Вирусы |
РНК-содержашие | ||
Paramyxoviridae | Respirovirus | Вирусы парагриппа человека, серотипы 1,3 |
Pneumovirus | PC-вирус, З серотииа | |
Rubulavirus | Вирусы парагриппа человека, серотипы 2, 4а, 4b, вирус эпидемического паротита и др. * | |
Morbillivirus | Вирус кори и др* | |
Coronaviridae | Coronavirus | Коронавирусы, 11 серотипов |
Picornaviridae | Rhinovirus | Риновирусы (более 113 серотипов) |
Reoviridae | Orthoreovirus | респираторные реовирусы, 3 серотииа |
ДНК-содержащие | ||
Adenoviridae | Mastadenovirus | аденовирусы, чаше серотипы 3, 4, 7 (известны вспышки, вызванные типами 12, 21) |
*Инфекции являются самостоятельными нозологическими формами и обычно не включаются в группу собственно ОРВИ.
по производству вирусов и обычно содержат большое количество вирусных компонентов, «неиспользованных» при сборке вирусных частиц. Выход вирусных частиц из клетки может происходить двумя способами: у простых вирусов — «взрывным» механизмом с разрушением клетки хозяина, а у сложных вирусов — путем «отпочковывания». При этом сложные вирусы получают от клетки хозяина свою оболочку.
Культивирование большинства вирусов ОРВИ проводится достаточно легко (исключение составляют коронавирусы). Оптимальная лабораторная модель для культивирования этих вирусов — культуры клеток. Для каждой группы вирусов подобраны наиболее чувствительные клетки (для аденовирусов — клетки HeLa, эмбриональные клетки почек; для коронавирусов — эмбриональные клетки и клетки трахеи, и т. д.). В зараженных клетках вирусы вызывают ЦПЭ, но эти изменения не патогномоничны для большинства возбудителей ОРВИ и обычно не позволяют идентифицировать вирусы. Культуры клеток используют также при идентификации возбудителей с цитолитической активностью (например, аденовирусов). Для этого применяют так называемую реакцию биологической нейтрализации вирусов в культуре клеток (РБН или РН вирусов). В ее основе — нейтрализация цитолитического действия вирусов типоспе-цифичеекми антителами.
Эпидемиология. «Респираторные» вирусы встречаются повсеместно. Источник инфекции — больной человек. Основной механизм передачи инфекции — аэрогенный, пути — воздушно-капельный (при кашле, чихании), реже — воздушно-пылевой. Доказано также, что некоторые возбудители ОРВИ могут передаваться контактно (аде-но-, рино- и PC-вирусы). В окружающей среде устойчивость респираторных вирусов средняя, инфекционность особенно хорошо сохраняется при низких температурах. Прослеживается сезонность большинства ОРВИ, которые чаще возникают в холодное время года. Заболеваемость выше среди городского населения. Предрасполагающими и утяжеляющими течение факторами являются пассивное и активное курение, заболевания органов дыхания, физиологический стресс, снижение общей сопротивляемости организма, иммунодефицитные состояния и неинфекционные заболевания, при которых они наблюдаются.
Болеют и дети, и взрослые, но чаще дети. В развитых странах большинство посещающих детские сады и ясли дошкольников болеют ОРВИ 6—8 раз в год, причем обычно это инфекции, вызванные риновируса-ми. Естественный пассивный иммунитет и грудное вскармливание формируют защиту против ОРВИ у новорожденных (до 6-11 месяцев).
Патогенез.Входные ворота инфекции — верхние дыхательные пути. Респираторные вирусы инфицируют клетки, прикрепляясь своими активными центрами к специфическим рецепторам. Например, практически у всех риновирусов белки капсида соединяются с молекулами рецептора адгезии ICAM-1, чтобы затем проникнуть в фибробласты и другие чувствительные клетки. У вирусов парагриппа белки суперкапсида присоединяются к гликозидам на поверхности клеток, у коронавирусов прикрепление осуществляется за счет связывания с гликопротеиновыми рецепторами клетки, аденовирусы взаимодействуют с клеточными интегринами, и т. п.
Большинство респираторных вирусов реплицируется локально в клетках респираторного тракта и, соответственно, вызывает лишь кратковременную виремию. Местные проявления ОРВИ вызваны в большинстве своем действием медиаторов воспаления, в частности, брадикининов. Риновирусы обычно вызывают незначительные повреждения эпителия слизистой носа, но PC-вирус значительно более разрушителен и может вызывать некроз эпителия дыхательного тракта. Некоторые аденовирусы имеют цитотоксическую активность и быстро оказывают цитопатический эффект и отторжение инфицированных клеток, хотя обычно сам вирус не распространяется дальше регионарных лимфоузлов. Отек, клеточная инфильтрация и десквамация поверхностного эпителия в месте локализации возбудителей характерны и для других ОРВИ. Все это создает условия для присоединения вторичных бактериальных инфекций.
Клиника.При ОРВИ различной этиологии клиническая картина может быть сходной. Течение заболевания может существенно различаться у детей и взрослых. Для ОРВИ характерен короткий инкубационный период. Заболевания, как правило, кратковременные, интоксикация слабая или умеренная. Нередко ОРВИ даже протекают без сколько-нибудь значимого подъема температуры. Характерными симптомами являются катар верхних дыхательных путей (ларингит, фарингит, трахеит), ринит и ринорея (при ри-новирусной инфекции часто бывает изолированный ринит и сухой кашель). При аде-
новирусной инфекции могут присоединиться фарингоконъюнктивит, лимфоаденопатия. У детей обычно тяжело протекает инфекция, вызванная PC-вирусами. При этом поражаются нижние отделы дыхательного тракта, возникают бронхиолиты, острая пневмония и астматический синдром. При ОРВИ часто развивается сенсибилизация организма.
Тем не менее большинство неосложненных ОРВИ у практически здоровых лиц протекает не тяжело и заканчивается в течение недели полным выздоровлением больного даже без сколько-нибудь интенсивного лечения.
Течение ОРВИ нередко осложняется, так как на фоне постинфекционного иммунодефицита возникают вторичные бактериальные инфекции (например, синуситы, бронхиты, отиты и т. п.), которые значительно утяжеляют течение заболевания и увеличивают его продолжительность. Наиболее тяжелым «респираторным» осложнением является острая пневмония (вирусно-бактериальные пневмонии протекают тяжело, нередко приводя к гибели больного из-за массивного разрушения эпителия дыхательных путей, геморрагии, формирования абсцессов в легких). Кроме того, течение ОРВИ может осложняться неврологическими расстройствами, нарушением функций сердца, печени и почек, а также симптомами поражения ЖКТ Это может быть связано с действием как самих вирусов, так и с токсическим воздействием продуктов распада инфицированных клеток.
Иммунитет.Наиболее важную роль в защите от повторных заболеваний, несомненно, играет состояние местного иммунитета. При ОРВИ наибольшими защитными функциями в организме обладают вируснейтрализую-щие специфические IgA (обеспечивают местный иммунитет) и клеточный иммунитет. Антитела обычно продуцируются слишком медленно, чтобы быть эффективными факторами защиты во время заболевания. Другим важным фактором в защите организма от вирусов ОРВИ является местная выработка al-интерферона, появление которого в носовом отделяемом приводит к значительному снижению количества вирусов. Важной особенностью ОРВИ является формирование вторичного иммунодефицита.
Постинфекционный иммунитет при большинстве ОРВИ нестойкий, непродолжительный и типоспецифический. Исключение составляет аденовирусная инфекция, которая сопровождается формированием достаточно прочного, но также типоспецифического иммунитета. Большое число серотипов, большое количество и разнообразие самих вирусов объясняют высокую частоту повторных заболеваний ОРВИ.
Микробиологическая диагностика.Материалом для исследования служат носоглоточная слизь, мазки-отпечатки и смывы из зева и носа.
Экспресс-диагностика.Обнаруживают вирусные антигены в инфицированных клетках. Применяют РИФ (прямой и непрямой методы) с использованием меченных флюорохро-мами специфических антител, а также ИФА. Для труднокультивируемых вирусов используют генетический метод (ПЦР).
Вирусологический метод. Втечение долгого времени заражение культур клеток секретами респираторного тракта для культивирования вирусов было основным направлением в диагностике ОРВИ. Индикацию вирусов в зараженных лабораторных моделях проводят по ЦПЭ, а также РГА и гемадсорбции (для вирусов с гемагглютинирующей активностью), по образованию включений (внутриядерные включения при аденовирусной инфекции, цитоплазматические включения в околоядерной зоне при реовирусной инфекции и т. п.), а также по образованию «бляшек», и «цветной пробе». Идентифицируют вирусы по антигенной структуре в РСК, РПГА, ИФА, РТГА, РБН вирусов.
Серологический метод.Противовирусные антитела исследуют в парных сыворотках больного, полученных с интервалом в 10—14 дней. Диагноз ставят при увеличении титра антител как минимум в 4 раза. При этом определяется уровень IgG в таких реакциях, как РБН вирусов, РСК, РПГА, РТГА и др. Так как продолжительность заболевания часто не превышает 5—7 дней, то серологическое исследование обычно служит для ретроспективной диагностики и эпидемиологических исследований.
Лечение.Эффективного этиотропного лечения ОРВИ в настоящее время нет (по-
пытки создать препараты, действующие на вирусы ОРВИ, ведутся в двух направлениях: препятствие «раздеванию» вирусной РНК и блокирование клеточных рецепторов). Неспецифическим противовирусным действием обладает а-интерферон, препараты которого применяют интраназально. Внеклеточные формы адено-, рино- и мик-совирусов инактивирует оксолин, который применяют в виде глазных капель или мази интраназально. Только при развитии вторичной бактериальной инфекции назначают антибиотики. Основное лечение — патогенетическое/симптоматическое (включает детоксикацию, обильное теплое питье, жаропонижающие препараты, витамин С и т. п.). Для лечения можно использовать антигистаминные препараты. Большое значение имеет повышение общей и местной сопротивляемости организма.
Профилактика.Неспецифическая профилактика заключается в противоэпидемических мероприятиях, ограничивающих распространение и передачу вирусов аэрогенно и контактно. В эпидсезон необходимо принимать меры, направленные на повышение общей и местной сопротивляемости организма.
Специфическая профилактика большинства ОРВИ не эффективна. Для профилактики аденовирусной инфекции разработаны перо-ральные живые тривалентные вакцины (из штаммов типов 3, 4 и 7; вводятся перорально, в капсулах), которые применяются по эпид-показаниям.
Дата добавления: 2016-02-04; просмотров: 2261;