Препараты инсулина и синтетические гипогликемические средства

Прекурзор инсулина – проинсулин синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме β-клеток островков Лангерганса и в секреторных гранулах превращается в инсулин. Гранулы с инсулином выделяются из β-клеток путём экзоцитоза.

Различают базальную (постоянную) секрецию инсулина (примерно 1 ЕД в час) и секрецию инсулина, стимулированную повышением уровня глюкозы в плазме крови при приёме пищи (1,5 ЕД на 10 г углеводов).

В норме при стимулированной секреции инсулина его уровень в плазме крови повышается практически параллельно повышению уровня глюкозы.

Секрецию инсулина стимулируют:

1) глюкоза (при назначении внутрь больше, чем при парентеральном введении);

2) жирные кислоты, аминокислоты;

3) секретин, панкреозимин, гастрин;

4) β-адреномиметики (при возбуждении β-адренорецепторов в β-клетках повышается уровень Са²⁺, активируется система микротубулярных микрофиламентов, которая способствует экзоцитозу гранул с инсулином).

Инсулин стимулирует рецепторы клеточных мембран, сопряженные с тирозинкиназой. В связи с этим инсулин:

1) способствует усвоению глюкозы клетками тканей (за исключением ЦНС) – в основном скелетными мышцами, жировой тканью, облегчая транспорт глюкозы через клеточные мембраны (активируется транслокация в цитоплазматическую мембрану транспортных систем для глюкозы – GLUT);

2) снижает глюконеогенез в печени;

3) стимулирует образование гликогена и его отложение в печени;

4) способствует синтезу белков и жиров и препятствует их катаболизму.

При недостаточной продукции инсулина нарушается усвоение глюкозы тканями, снижается активность ферментов, которые превращают глюкозу в гликоген; активируется липаза, которая способствует мобилизации жирных кислот; повышается уровень циркулирующих кетонов, ацетоацетата, β-гидроксибутирата. Под влиянием глюкагона аминокислоты превращаются в глюкозу, увеличивается экскреция мочевины и аммиака.

При недостаточной продукции инсулина или нарушении действия инсулина развивается сахарный диабет (сахарное мочеизнурение), при котором нарушается углеводный, жировой и белковый обмен; развиваются гипергликемия, гиперлипемия, кетонемия, ацидоз, азотурия.

Сахарный диабет 1-го типа (инсулин-зависимый; 5–10 % общего числа заболеваний сахарным диабетом) связан с разрушением β-клеток островков Лангерганса. При этом а-клетки, продуцирующие глюкагон, и D-клетки, продуцирующие соматостатин, сохраняются.

Основные симптомы сахарного диабета 1-го типа: гипергликемия, глюкозурия, полиурия, жажда, полидипсия (повышенное потребление жидкости). Характерны микрососудистые нарушения, связанные с утолщением базальной мембраны капилляров: диабетическая ретинопатия и нефропатия, а также нейропатия.

Тяжелые формы сахарного диабета сопровождаются кетонемией, кетонурией, кетацидозом и при отсутствии лечения заканчиваются летально. Смерть наступает в состоянии гипергликемической комы (значительная гипергликемия, ацидоз, бессознательное состояние, запах ацетона изо рта, появление ацетона в моче и др.). При сахарном диабете 1-го типа единственным эффективным средств являются препараты инсулина, которые вводят парентерально.

Сахарный диабет 2-го типа (инсулин-независимый; 90–95 % общего числа заболеваний сахарным диабетом) связан с уменьшением секреции инсулина (снижение активности β-клеток) и/или с развитием резистентности тканей к инсулину. Характерна задержка начальной секреции инсулина на повышение уровня глюкозы при приёме пищи. Возможна повышенная секреция глюкагона в связи с нарушением снижения его продукции в ответ на повышение уровня глюкозы.

Частая причина диабета 2-го типа – резистентность к инсулину, которая может быть связана с уменьшением количества или чувствительности инсулиновых рецепторов. В этом случае уровень инсулина может быть нормальным или даже повышенным. Повышенный уровень инсулина способствует ожирению (инсулин – анаболический гормон). Поэтому сахарный диабет 2-го типа иногда называют диабетом полных.

При сахарном диабете 2-го типа применяют пероральные гипогликемические средства, которые при недостаточной их эффективности комбинируют с препаратами инсулина.

Препараты инсулина

Впервые препарат, содержащий инсулин (вытяжка из поджелудочной железы собак), был получен канадским хирургом F. G. Banting и студентом 4-го курса С. Н. Best в университете г. Торонто (Канада) в лаборатории профессора физиологии J.J. R. Macleod и в 1922 г. применён при сахарном диабете.

За введение инсулина в медицинскую практику Banting и Macleod получили Нобелевскую премию.

В настоящее время используют:

1) рекомбинантные (генно-инженерные, биосинтетические) препараты инсулина человека;

2) полусинтетические препараты инсулина человека, полученные из свиного инсулина;

3) препараты монокомпонентного (высокоочищенного) инсулина, полученного из поджелудочных желез свиней (монокомпонентный свиной инсулин).

По времени действия выделяют препараты инсулина:

1) короткого и ультракороткого действия;

2) средней продолжительности действия;

3) длительного действия.

Препараты инсулина короткого действия вводят обычно под кожу за 20–30 мин до еды. Действие начинается через 15–30 мин, пик действия – через 2–4 ч, длительность действия – 6–8 ч. Вводят препараты с помощью специальных инсулиновых шприцев или шприц-ручек, в которых препарат инсулина находится в специальном картридже (пенфилле). Возможно внутримышечное или внутривенное введение препаратов инсулина короткого действия.

Препараты инсулина ультракороткого действия (инсулин лизпро, инсулин аспарт) при введении под кожу перед едой действуют через 15 мин, пик действия через 0,5–2 ч, длительность действия – 3–4 ч.

Введение препаратов инсулина ультракороткого и короткого действия непосредственно перед приёмом пищи имитирует секрецию инсулина, стимулированную повышением уровня глюкозы при приёме пищи. Недостатком таких препаратов является необходимость частых повторных их введений.

Препараты инсулина средней продолжительности действия содержат пролонгаторы действия инсулина – протамин (изофан-, протафан-, базал-инсулин) или цинк (суспензии цинк-инсулина аморфного). Эти препараты вводят только под кожу. Действие начинается через 1,5– 2 ч, пик действия через 6–12 ч, длительность действия – 18–20 ч.

Препараты инсулина длительного действия (суспензии цинк-инсулина кристаллического, инсулин гларгин) вводят только под кожу. Действие начинается через 4 ч, пик действия через 20 ч, длительность действия – до 28 ч.

Препараты инсулина средней продолжительности и длительного действия имитируют постоянную (базальную) секрецию инсулина; позволяют делать инъекции реже, однако непригодны в экстренных случаях и более опасны в отношении передозировки. Поэтому выпускают комбинированные (бифазные) препараты, содержащие инсулины короткого и средней продолжительности действия.

Препараты инсулина дозируют в ЕД.