Антикоагулянты прямого действия

К антикоагулянтам прямого действия относятся нефракционированный гепарин, низкомолекулярные (фракционированные) гепарины, гепариноиды, антитромбин III, препарат гирудина – легшрудин, натрия цитрат.

Гепарин (Heparin) – естественный антикоагулянт, который получают из тканей животных; сульфатированный мукополисахарид; молекулярная масса 15ꞌ000.

Гепарин действует как ко-фактор антитромбина III. Антитромбин III инактивирует тромбин (фактор свёртывания крови IIа; протеаза плазмы крови, которая превращает растворимый фибриноген в нерастворимый фибрин), а также факторы свёртывания крови IXa, Ха, ХIа, ХIIа. Действие антитромбина III относительно медленное.

Гепарин образует комплекс с тромбином и антитромбином III. При этом действие антитромбина III на тромбин ускоряется примерно в 1000 раз; активность тромбина быстро снижается, уменьшается образование нерастворимых нитей фибрина.

В комплексе с антитромбином III гепарин ингибирует также факторы свёртывания крови IXa, Ха, ХIа, ХIIа. Таким образом, при действии гепарина снижается активность тромбина и нарушается образование тромбина из протромбина. Гепарин не действует на тромбин, связанный с фибрином (в этом соединении тромбин сохраняет ферментную активность).

Лекарственный препарат гепарина дозируют в ЕД и вводят обычно внутривенно капельно, реже – под кожу (внутримышечно не вводят из-за опасности гематом). Длительность действия после однократного введения – 4–12 ч (в зависимости от дозы и способа введения).

После прекращения действия гепарина свёртываемость крови повышается. Под кожу гепарин следует вводить каждые 8–12 ч.

Выпускают препарат гепарина во флаконах по 5 мл с содержанием 5000 ЕД в 1 мл.

Применяют гепарин:

1) для профилактики и лечения тромбозов глубоких вен;

2) при тромбоэмболии легочной артерии;

3) при нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда;

4) при ангиопластике коронарных сосудов;

5) при острой тромботической окклюзии периферических артерий;

6) для предупреждения тромбозов периферических артерий;

7) для профилактики тромбообразования при фибрилляции предсердий.

Местно применяют гепариновую мазь.

Так как гепарин связывается с белками плазмы, клетками эндотелия, выраженность антикоагулянтного эффекта может варьировать. Поэтому при длительном применении гепарина необходим мониторинг свёртываемости крови.

Побочные эффекты гепарина:

- геморрагии;

- реакции гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отёк, анафилаксия);

- тромбоцитопения;

- гиперкалиемия (не следует применять совместно с ингибиторами АПФ);

- остеопороз при длительном применении.

Противопоказан гепарин при нарушениях свёртывания крови, геморрагических диатезах, тромбоцитопении, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, мочекаменной болезни, маточных и геморроидальных кровотечениях, тяжёлой артериальной гипертензии, после тяжёлых травм и оперативных вмешательств.

При передозировке гепарина в качестве антагониста внутривенно вводят протамина сульфат (1 мг протамина сульфата нейтрализует 80–100 ЕД гепарина).

Низкомолекулярные гепарины (фракционированные гепарины) представляют собой низкомолекулярные фрагменты гепарина. Величина их молекул примерно в 3 раза меньше молекул гепарина (молекулярная масса около 5000). Поэтому эти соединения, в отличие от гепарина, не могут образовывать комплекс с тромбином и антитромбином III, а соединяются только с антитромбином III и в комплексе с антитромбином III снижают активность фактора Ха. За счёт этого нарушается превращение протромбина в тромбин. На активность тромбина низкомолекулярные гепарины существенно не влияют.

Низкомолекулярные гепарины вводят под кожу. По сравнению с гепарином антикоагулянтный эффект более стабилен. В отличие от гепарина действуют более продолжительно и в меньшей степени вызывают тромбоцитопению, остеопороз и геморрагии. Протамина сульфат неполностью устраняет их действие.

Дальтепарин натрий (Dalteparin sodium) – сульфатированный полисахарид, получаемый из нефракционированного свиного гепарина. Отличается от гепарина большей биодоступностью при подкожном введении (87 %; у гепарина – 20–30 %) и более длительным действием, что позволяет назначать препарат 1 –2 раза в сутки. При введении под кожу максимальный эффект развивается через 2–4 ч. Вводят дальтепарин под кожу для профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии; в частности, после хирургических операций.

Из других препаратов этой группы применяют надропарин кальций (Nadroparin calcium; фраксипарин), эноксапарин натрий (Enoxaparin sodium; клексан). Указанные препараты вводят обычно под кожу 2 раза в сутки при нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда, при ангиопластике коронарных сосудов, ишемическом инсульте, тромбозах глубоких вен, для профилактики тромбоэмболии после хирургических операций.

При передозировке иизкомолекулярных гепаринов в качестве их антагониста внутривенно вводят протамина сульфат.

Фондапаринукс (Fondaparinux) – синтетический пентасахаридный аналог низкомолекулярных гепаринов. В сочетании с антитромбином ингибирует только фактор Ха, но не тромбин. Вводят под кожу 1 раз в сутки.

Гепариноиды (сульфатированные глюкозаминогликаны), в частности, сулодексид, сходны по действию с гепарином (активируют действие антитромбина III).

Сулодексид (Sulodexide) снижает активность фактора Ха и уровень фибриногена. Активирует синтез простациклина. Повышает уровень тканевого активатора профибринолизина (устраняет действие ингибитора тканевого активатора профибринолизина) и таким образом активирует фибринолиз. Применяют сулодексид при ангиопатиях с повышенным риском тромбообразования. Препарат назначают внутрь, а также вводят внутримышечно или внутривенно.

Антитромбин III (Antitrombin III) – лекарственный препарат антитромбина III. Ингибирует тромбин и в меньшей степени факторы IXa, Ха, ХIа, ХИа. Дозируют в ME и применяют внутривенно для лечения и профилактики тромбоэмболий, связанных с недостатком антитромбина III.

Лепирудин (Lepirudin; рефлюдан) – рекомбинантный препарат гирудина. Гирудин – полипептид; выделен из секрета желез медицинских пиявок (Hirudo medicinalis). Оказывает прямое необратимое ингибирующее действие на свободный тромбин и в меньшей степени на тромбин, связанный с фибрином. Не вызывает тромбоцитопении. Назначают лепирудин для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий; в частности, пациентам, у которых гепарин вызывает тромбоцитопению. Вводят внутривенно или под кожу.

Натрия цитрат (Sodium citrate) связывает ионы Са²⁺ (образуется кальция цитрат), необходимые для действия факторов свёртывания крови IXa и Ха. Применяют натрия цитрат для предупреждения свёртывания крови при её консервации.

Антикоагулянты непрямого действия

Среди антикоагулянтов непрямого действия выделяют:

– производные монокумарина – варфарин, аценокумарол;

– производные дикумарина – этил бискумацетат;

– производные индандиона – фениндион.

Варфарин (Warfarin) – антикоагулянт непрямого действия с наиболее стабильным эффектом. Предупреждает зависимое от витамина К образование (γ-глутамилкарбоксилирование) факторов II, VII, IX и X. Терапевтическая широта варфарина невелика. Эффективность варфарина может меняться в зависимости от всасывания в кишечнике, содержания витамина К в пище, влияния не метаболизм варфарина в печени других лекарственных веществ.

Назначают варфарин внутрь 1 раз в сутки для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, для уменьшения вероятности тромбообразования при инфаркте миокарда, мерцательной артимии предсердий. Побочные эффекты варфарина:

– кровотечения;

– кровоизлияния.

Из других антикоагулянтов непрямого действия применяют аценокумарол (Acenocoumarol; синкумар), этил бискумацетат (Ethyl biscoumacetate; неодикумарин), фениндион (Phenindione; фенилин). Препаратами выбора являются варфарин и аценокумарол. Эффект этил бискумацетата непостоянен; фениндион относительно более токсичен.

Эти препараты ингибируют редуктазу витамина K и препятствуют восстановлению активной формы витамина K (гидрохинон) из неактивной (эпоксид). В связи с этим нарушается образование в печени факторов свёртывания крови II (протромбин), VII, IX, X. Препараты назначают внутрь; действие развивается через 24–48 ч; полный эффект достигается примерно через 4 суток. При резком прекращении лечения возможно повышение свёртываемости крови.

Применяют указанные препараты для длительной профилактики и лечения тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии лёгочной артерии, профилактики инфаркта миокарда, профилактики тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии предсердий.

Побочные эффекты непрямых антикоагулянтов:

– кровотечения;

– тошнота, рвота, диарея;

– нарушения функции печени и поджелудочной железы;

– аллергические реакции;

– алопеция.

В качестве антагониста непрямых антикоагулянтов применяют фитоменадион. Противопоказаны непрямые антикоагулянты при геморрагических диатезах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, беременности (тератогенное действие в I триместре; риск кровотечений в родах), тяжёлой артериальной гипертензии (опасность геморрагического инсульта), нарушениях функции почек, печени.