Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды – вещества растительного происхождения. Выделены из наперстянки, строфанта (африканская лиана), ландыша, горицвета весеннего и ряда других растений.

В настоящее время наиболее употребителен препарат гликозида наперстянки шерстистой – дигоксин. Реже используют ланатозид С (целанид; предшественник дигоксина), дигитоксин (гликозид наперстянки пурпуровой), уабаин (строфантин; содержит гликозиды строфанта) и коргликон (содержит гликозиды ландыша), адонизид (новогаленов препарат горицвета весеннего).

Сердечные гликозиды, действуя на сердце:

1) усиливают сокращения;

2) урежают сокращения (особенно при тахикардии);

3) затрудняют атриовентрикулярную проводимость;

4) повышают автоматизм волокон Пуркинье.

Усиление сокращений миокарда (положительное инотропное действие) связано с тем, что сердечные гликозиды ингибируют Na⁺/K⁺-АТФазу кардиомиоцитов (конкурируют с ионами K⁺ за места связывания Na⁺/K⁺-АТФазы).

Na⁺/K⁺-АТФаза – Mg²⁺-зависимый тиоловый фермент (содержит SH-группы) клеточной мембраны кардиомиоцитов; способствует транспорту ионов Na⁺ из клетки и ионов K⁺ в клетку. При действии сердечных гликозидов в связи с ингибированием Na⁺/K⁺-АТФазы содержание ионов Na⁺ в кардиомиоцитах повышается, а содержание ионов K⁺ снижается.

В клеточной мембране кардиомиоцитов действует Nа⁺/ Са²⁺-обменник (3 иона Na⁺ входят в клетку, 1 ион Са²⁺ выходит из клетки). Повышение содержания в клетке ионов Na⁺ препятствует входу ионов Na⁺ и выходу из клетки ионов Са²⁺. Уровень ионов Са²⁺ в цитоплазме кардиомиоцитов незначительно повышается. При этом открываются Са²⁺-каналы мембраны саркоплазматического ретикулума, и значительное количество ионов Са²⁺ выходит из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму кардиомиоцитов. Ионы Са²⁺ связываются с тропонином С, который входит в состав тормозного комплекса тропонин-тропомиозин. В результате уменьшается тормозное влияние этого комплекса на взаимодействие актина и миозина, сокращения сердца усиливаются.

Урежение сокращений сердца (отрицательное хронотропное действие) связано с тем, что при действии сердечных гликозидов повышается тормозное влияние вагуса на сердце. Под влиянием сердечных гликозидов сокращения сердца усиливаются и делаются более быстрыми. При этом раздражаются окончания афферентных волокон вагуса, возбуждение поступает в центры вагуса и по эфферентным волокнам вагуса возвращается к сердцу – возникает вагусный кардио–кардиальный рефлекс. Тормозное влияние вагуса на автоматизм синоатриального узла проявляется урежением сокращений сердца.

Затруднение атриовентрикулярной проводимости (отрицательное дромотропное действие) также связывают с повышением тонуса вагуса, который оказывает тормозное влияние на атриовентрикулярный узел. Сердечные гликозиды могут оказывать и прямое угнетающее влияние на атриовентрикулярную проводимость.

Повышение автоматизма волокон Пуркинье объясняют снижением концентрации K⁺ в цитоплазме волокон Пуркинье.

Диастолическая деполяризация (фаза 4 потенциала действия) волокна Пуркинье обусловлена входом Na⁺, но протекает медленно в связи с выходом из клетки K⁺. При снижении концентрации K⁺ в цитоплазме диастолическая деполяризация быстрее достигает порогового уровня – волокна Пуркинье приобретают способность генерировать более частые импульсы.

При сердечной недостаточности сердечные гликозиды усиливают сокращения сердца и уменьшают частоту сокращений (устраняют тахикардию, удлиняют время диастолы). Ударный и минутный выбросы сердца при этом увеличиваются; улучшается кровоснабжение органов и тканей, устраняются отеки.

Препараты сердечных гликозидов различаются по способам введения, активности, скорости и длительности действия.

Дигоксин(Digoxin) – препарат гликозида того же названия, выделенного из наперстянки шерстистой (Digitalis lanata). Основной препарат из группы сердечных гликозидов, применяемый в практической медицине. При назначении внутрь дигоксин действует через 1–2 ч; максимум действия – через 5–8 ч; общая продолжительность действия – 2–4 дня (t_1/2 – 39 ч). В экстренных случаях возможно внутривенное введение дигоксина в растворе глюкозы (внутримышечное введение не используют из-за раздражающего действия).

Дигоксин применяют в основном при хронической сердечной недостаточности, особенно в тех случаях, когда хроническая сердечная недостаточность сопровождается мерцательной аритмией предсердий. При тахиаритмической форме мерцательной аритмии дигоксин нормализует сокращения желудочков в связи с угнетением атриовентрикулярной проводимости.

Ланатозид С (Lanatosid С; целанид) – гликозид наперстянки шерстистой, из которого образуется дигоксин (предшественник дигоксина). Действует несколько быстрее и слабее дигоксина. Назначают внутрь и вводят внутривенно.

Дигитоксин(Digitoxin) – гликозид наперстянки пурпуровой. Отличается медленным и длительным действием (t_1/2 – 160 ч). Препарат назначают внутрь при хронической сердечной недостаточности. При повторном систематическом назначении дигитоксина возможна его материальная кумуляция.

Строфантин(Strophanthin; уабаин) – препарат гликозидов строфанта, а также коргликон (Corglyconum) – препарат гликозидов ландыша – превосходят по активности препараты наперстянки, действуют быстрее и менее продолжительно. Иногда их применяют при острой сердечной недостаточности – вводят внутривенно медленно (в течение нескольких минут) в растворе глюкозы (при назначении внутрь неэффективны).

Адонизид(Adonisidum) – новогаленов препарат горицвета весеннего (Adonis vernalis). Назначают внутрь в каплях при хронической сердечной недостаточности, мерцательной аритмии предсердий.

Побочное действие сердечных гликозидов:

1) кардиальные симптомы:

а) желудочковые экстрасистолы;

б) затруднение атриовентрикулярной проводимости;

2) экстракардиальные симптомы:

а) нарушения зрения (расплывчатое видение, фотофобия, жёлто-зелёный ареол вокруг видимых предметов);

б) анорексия, тошнота, рвота (возбуждение хеморецепторов триггер-зоны рвотного центра);

в) диарея, боли в животе (активация вагуса, прямое стимулирующее действие на желудочно-кишечный тракт).

Токсическое действие сердечных гликозидов проявляется относительно часто, так как терапевтическая широта препаратов мала.

При передозировке сердечных гликозидов возникают желудочковые экстрасистолы – одиночные, парные, групповые. Наиболее тяжёлая форма аритмий, которую могут вызывать сердечные гликозиды, – фибрилляция желудочков.

Аритмогенное действие сердечных гликозидов объясняют развитием деполяризации сразу после окончания потенциала действия кардиомиоцитов (задержанная постдеполяризация), которая связана с повышением уровня Са²⁺ в цитоплазме кардиомиоцитов. При этом активируется Nа⁺/Са²⁺-обменник: увеличивается выход Са²⁺ из клетки и вход Nа⁺ в клетку, что способствует преждевременной деполяризации.

Сердечные гликозиды затрудняют атриовентрикулярную проводимость и в больших дозах могут вызывать атриовентрикулярный блок. Полный атриовентрикулярный блок, вызванный сердечными гликозидами, характеризуется довольно высокой частотой сокращений желудочков сердца – около 60 уд/мин. Это связано со способностью сердечных гликозидов повышать автоматизм волокон Пуркинье (в других случаях при полном атриовентрикулярном блоке желудочки сокращаются с частотой 30 уд/мин).

При передозировке сердечных гликозидов возможны также нарушения цветового зрения, беспокойство, дезориентация, психотические реакции (бред, галлюцинации).

Токсические эффекты сердечных гликозидов более выражены на фоне гипокалиемии и гипомагниемии, а также при повышении уровня кальция.

Для устранения токсических эффектов сердечных гликозидов применяют препараты калия (ионы K⁺ препятствуют связыванию гликозидов с Na⁺/K⁺-АТФазой) и магния (Na⁺/K⁺-АТФаза – Mg²⁺-зависимый фермент).

Раствор калия хлорида вводят внутривенно. Калия и магния аспарагинат (Potassium and magnesium aspartate; панангин, аспаркам) назначают внутрь или внутривенно.

Кроме того, внутривенно вводят динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (Nа₂ЭДТА; динатрия эдетат, трилон Б), которая связывает ионы Са²⁺.

Дигибинд (Digibind) – препарат очищенных фрагментов Fab антител антидигоксиновой сыворотки. Вводят внутривенно в изотоническом растворе в течение 30–60 мин (40 мг дигибинда инактивируют 0,6 мг дигоксина или дигитоксина).

β₁-адреномиметики

β₁-адреномиметики применяют только при острой сердечной недостаточности в течение не более чем несколько дней. Длительное применение β₁-адреномиметиков ухудшает состояние больных и увеличивает их смертность.

Из веществ, стимулирующих β₁-адренорецепторы, при острой сердечной недостаточности применяют добутамин, допамин.

Добутамин(Dobutamine) – β₁-адреномиметик. При стимуляции – адренорецепторов активируется аденилатциклаза, которая способствует образованию цАМФ. Под влиянием цАМФ активируется протеинкиназа А, и происходит фосфорилирование Са²⁺-каналов в мембране кардиомиоцитов. Поступление ионов Са²⁺ в кардиомиоциты усиливает сокращения последних. Добутамин усиливает и в меньшей степени учащает сокращения сердца.

Применяют добутамин при острой сердечной недостаточности и при декомпенсации хронической сердечной недостаточности. Вводят внутривенно (капельно) (t_1/2 – около 3 мин).

Побочные эффекты добутамина:

– тахикардия,сердцебиение;

– экстрасистолы;

– обострение стенокардии;

– быстрое развитие привыкания (тахифилаксия).

Допамин (Dopamine) – препарат дофамина, который помимо стимуляции дофаминовых рецепторов обладает адреномиметическими свойствами. Стимулируя β₁-адренорецепторы, допамин увеличивает сердечный выброс. Действуя на дофаминовые D₁-рецепторы, допамин расширяет периферические сосуды, в частности сосуды почек.

При более высоких дозах проявляется α-адреномиметическое действие допамина: кровеносные сосуды суживаются, нагрузка на сердце увеличивается, сердечная недостаточность усугубляется.

Допамин – препарат выбора при кардиогенном шоке.

Кардиогенный шок (при инфаркте миокарда может быть в 5–10 % случаев) проявляется резким снижением сердечного выброса, падением артериального давления, снижением кровоснабжения почек и нарушением их функции (олигурия, анурия). Допамин не только увеличивает работу сердца, но и за счёт расширения почечных сосудов улучшает кровоснабжение почек. Препарат вводят внутривенно (капельно) (t_1/2 – около 2 мин).

В качестве кардиотоника допамин применяют и при острой сердечной недостаточности, инфекционно-токсическом шоке, операциях на сердце.

Побочные эффекты допамина:

– тошнота, рвота;

– головная боль, тремор;

– тахикардия, экстрасистолы;

– беспокойство;

– обострение стенокардии.

В низких дозах допамин снижает артериальное давление (действие на дофаминовые D₁-рецепторы сосудов), при высоких дозах – повышает (сужение периферических сосудов в связи с активацией α-адренорецепторов). При попадании раствора допамина под кожу возможен некроз. Противопоказан допамин при тахиаритмиях, феохромоцитоме.

Сенситизаторы Са²⁺

В мышечных волокнах сердца комплекс тропонин-тропомиозин оказывает тормозное влияние на взаимодействия актина и миозина и, соответственно, препятствует сокращению кардиомиоцитов. Ионы Са²⁺ связывают тропонин С (один из элементов тропонин-тропомиозина) и устраняют тормозное влияние тропонин-тропомиозина. Таким образом, взаимодействие ионов Са²⁺ с тропонином С способствуют сокращению кардиомиоцитов.

Левосимендан (Levosimendan) повышает чувствительность тропонина С к Са²⁺; в связи с этим усиливает сокращения сердца. В высоких концентрациях левосимендан ингибирует фосфодиэстеразу III, которая в миокарде переводит активный цАМФ в неактивный АМФ. Замедление инактивации цАМФ способствует кардиотоническому действию левосимендана.

Левосимендан оказывает миотропное сосудорасширяющее действие, что также может быть полезным при сердечной недостаточности (снижение нагрузки на сердце). Левосимендан расширяет коронарные сосуды. Применяют левосимендан (вводят внутривенно капельно; 1^/2 – 0,6–1,4 ч) при острой левожелудочковой недостаточности.

Побочные эффекты левосимендана:

– головная боль, головокружение;

– артериальная гипотензия;

– тахикардия, аритмии;

– тошнота, рвота.