Технология комбинаторного синтеза

В отличие от классического подхода „одно соединение за другим“ (рис.1), главный принцип комбинаторной химии - это одновременный синтез всей библиотеки (рис. 2). Математический термин „комбинаторный“ стал теперь и химическим. В комбинаторной химии речь, по сути, идёт о сочетаниях определенных исходных веществ - так называемых билдинг-блоков(от building block - кирпичик). Так, если рассмотреть классическую реакцию получения амидов из галогенангидридов кислот и аминов, то мы увидим, что взаимодействие 10 аминов (реагент А) и 10 хлорангидридов (реагент В) дает 100 вариантов сочетаний AⁿB^m (рис.2). Таким образом, комбинаторную химию могли бы назвать комбинационной или сочетательной химией. Очевидно, что с увеличением числа билдинг-блоков количество продуктов возрастает по экспоненте.

По аналогии с другими химическими синтезами комбинаторный синтез может быть осуществлен как жидкофазный (гомогенный) и твердофазный (гетерогенный) процесс.

Жидкофазный синтез

Для жидкофазных (гомогенных) реакций синтез библиотеки может быть осуществлен двумя основными путями:

Синтез смесей

В принципе все реакции (рис. 2) можно провести в одной колбе, после чего получится смесь из ста продуктов. Эта ситуация, немыслимая для классического синтеза и традиционных биологических испытаний, оказалась вполне обычной для комбинаторной химии. Ведь ещё одна революционная особенность HTS-технологии состоит в том, что можно тестировать не каждое соединение по отдельности, а всю смесь веществ. В общем виде, поиск соединений с биологической активностью (hit-compaund) путем HTS можно представить следующей схемой. Предположим, синтезирована библиотека из 1000 соединений, распределённых по 100 в десяти смесях. Если при испытании на определённой тест-системе хотя бы одно вещество из тысячи проявит нужную активность, то это специфическое взаимодействие обнаружится (например, по биолюминесценции продукта реакции) в одной из десяти смесей. Таким образом, круг поиска сразу сужается до ста соединений. На основе этих ста соединений, готовят десять новых смесей, но уже по десять компонентов в каждой, и вновь проводят испытания. Порядок действий тот же, что и в задаче: „как минимальным числом взвешиваний выбрать самый тяжёлый из кучки одинаковых на вид шаров“.

Рис. 1. Классический органический синтез (реактанты, в терминологии химиков-органиков, — исходные соединения, из которых строится молекула продукта; реагент — вспомогательное вещество, которое подготавливает один из реактантов к взаимодействию и при этом расходуется, в отличие от катализатора. Так, на рис. 5 ТАnВn и R3–Cl — это реактанты, а гидрид натрия NaH — реагент)

Рис. 2. Комбинаторный органический синтез