Внутриклеточные ферменты, регулируемые кальмодулином

Одновременно с цАМФ существует и взаимодействует с ним другой регуляторный механизм – система Са²⁺–кальмодулин. Многие Са²⁺‑зависимые процессы обусловлены присутствием внутриклеточного белка – кальмодулина. Последний служит основным Са²⁺‑связывающим белком как мышечных, так и немышечных клеток. Многие известные процессы, опосредованные Са²⁺, включают кальмодулин как промежуточный комплекс. Тот факт, что кальмодулин служит внутриклеточным рецептором Са²⁺, позволяет думать, что Са²⁺ играет роль вторичного мессенжера подобно цАМФ. Они имеют много общего в механизме действия. С влиянием кальмодулина на метаболизм циклических нуклеотидов и гликогена, а также на транспорт Са²⁺ связана регуляция многих ферментов в клетках различных типов (табл. 12). Это относится также к контролю сократительной активности клеток. Кальмодулин является компонентом цитоскелета кишечных клеток и обнаружен в микроворсинках этих клеток и клеток плаценты, в клетках мозга, матки, семенников, скелетной мускулатуры и т.д. Кальмодулин и Са²⁺ универсальны и характерны для всех эукариотов и прокариотов. У эукариотов кальмодулин связан в единый регуляторный блок с системой циклических нуклеотидов. Сходный феномен наблюдается и у простейших, для которых характерна развитая система Са²⁺–кальмодулин, взаимодействующая с аденилатциклазной системой.

Таким образом, системы управления организмов также являются общими.

***

В течение длительного времени гормоны рассматривались как филогенетически новый механизм химического управления. Однако сейчас известно, что многие гормоны, обнаруженные у человека и млекопитающих, присутствуют и выполняют важные функции у прими‑

тивных организмов, включая простейших. Рассмотрим две группы гормонов: 1) пептидные гормоны (в основном желудочно‑кишечные) и нейропептиды; 2) стероидные гормоны.

Пептидные гормоны. Одной из сенсаций последнего десятилетия было открытие единства регуляторных механизмов у столь далеких организмов, как человек с его высокоспециализированной нервной и эндокринной системами, и весьма примитивные кишечнополостные. Оказалось, что нейропептиды и некоторые другие гормоны, характеризующие, как предполагалось, высшие этапы эволюции, встречаются на обоих указанных полюсах. Сопоставление гормонально активных пептидов млекопитающих и насекомых показало их поразительное сходство. Идентичность этих пептидов может означать лишь одно: такие пептиды возникли очень давно.

Уже в начале 60‑х гг. мною обращалось внимание на необходимость признания древнего происхождения гормональной регуляции, так как к этому времени у кишечнополостных был выявлен окситоцин. В дальнейшем многие гормоны, первоначально обнаруженные в клетках млекопитающих, были продемонстрированы у примитивных многоклеточных и даже у простейших. К числу таких гормонов относятся некоторые гормоны гипофиза, иммуноподобные факторы и т.д. Существуют сведения, что у одноклеточных организмов обнаружены субстанции, подобные таким гормонам, как АКТГ, β‑эндорфин, соматостатин, хорионный гонадотропин, а также рецепторы этих субстанций.

Некоторые основные пептиды, используемые в качестве химических мессенжеров простыми организмами, очевидно, сохранились на всем протяжении эволюции лишь с весьма незначительными изменениями. Однако у высших организмов эти пептиды применяются для самых различных целей, т.е. обладают мультифункциональностью. Например, активная часть АКТГ, по‑видимому, используется как сигнал в регуляции репродукции на реем протяжении ряда эукариотов. Кроме того, она включается в контроль выделения глюкокортикоидов и т.д. Сходная аминокислотная последовательность этого пептида у различных организмов позволяет полагать, что он играет универсальную роль в активации специфических рецепторов.

Пептиды, идентичные или родственные кишечным гормонам млекопитающих, широко встречаются не только в кишечных эндокринных клетках, но и в клетках центральной или периферической нервной системы, кожных желез амфибий, в ряде тканей беспозвоночных и т.д. Такая локализация пептидных гормонов в кишке и мозгу, возможно, существовала уже в начале линии позвоночных. Действительно, локализация того же самого пептида в кишке и мозгу обнаружена у самых древних позвоночных. У представителей этой группы – круглоротых (речные миноги) в экстрактах мозга и кишки обнаружены два фактора с холецистокининподобной иммунореактивностью. Эти факторы сходны, но не идентичны холецистокинину‑8, но оба обладают холецистокинин‑8‑подобной иммунореактивностью. Присутствие холецистокинина‑8 и соматостатинподобной иммунореактивности в кишке и мозгу круглоротых, так же как у челюстноротых, позволяет полагать, что такое распределение характерно для всех позвоночных и получено ими «в наследство» от беспозвоночных животных.

Многие физиологически активные пептиды были уже у беспозвоночных организмов. Так, гастрин‑холецистокининподобная и соматостатинподобная активности обнаружены в эндокринных клетках кишечного эпителия протохордовых Amphioxus и Ciona. Сходные пептиды, возможно, существуют и у первичноротых. Имеются сведения об иммунореактивном гастрине в кишечных экстрактах и гемолимфе моллюсков и в ганглиях насекомых. Из ганглиев моллюска Macrocallista изолирован пептид, обладающий сходством с активным С‑терминальным тетрапептидом гастрина и холецистокинина млекопитающих. Выявленный у кишечнополостных гормон, активирующий генерацию головы, присутствует также в гипоталамусе и кишечнике млекопитающих. Гормон FMRF‑амид, выделенный из нервных ганглиев моллюсков и вызывающий у них ряд эффектов, в том числе стимуляцию сердечной деятельности, обнаружен в центральной нервной системе и в кишечнике млекопитающих (табл. 13). Эти данные могут рассматриваться как новое подтверждение правила «эволюционной универсальности», вытекающего из концепции функциональных блоков.