Фармакологические влияния на возбудимые ткани

Существует большое число препаратов, способных влиять на передачу возбуждения и торможения в химических синапсах. В зависимости от вида синапсов и характера действия их делят на несколько групп. Холинотропные средства влияют на передачу нервного импульса в холинергических синапсах. Эти вещества по строению близки к молекуле ацетилхолина и могут взаимодействовать либо с холинорецепторами, либо с инактивирующими ферментами (ацетилхолинэстераза, бутирилхолинэстераза). Холинотропные средства делят на стимулирующие холинорецепторы – холиномиметики и блокирующие эти рецепторы – холинолитики. Холиномиметики – вещества, имитирующие эффекты ацетилхолина. К М‑холиномиметикам относятся пилокарпин, ацеклидин, карбахолин. Н‑холиномиметическими средствами являются лобелин, цитизин, анабазин, карбахолин. Непрямые холиномиметические средства (физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, прозерин, оксазил) сами не влияют на холинорецепторы, а усиливают действие медиатора, предупреждая его разрушение (угнетая обе холинэстеразы).

Холиноблокирующие (холинолитические) средства делятся на М‑ и Н‑холинолитики. К М‑холинолитическим препаратам относятся атропин, скополамин, платифиллин, метацин. Н‑холинолитики можно разделить на ганглиоблокаторы и миорелаксанты. Ганглиоблокаторы (пахикарпин, пирилен, бензогексоний, пентамин и др.) нарушают проведение импульсов через вегетативные ганглии. Миорелаксанты вызывают расслабление скелетных мышц. Различают антидеполяризующие (d‑тубокурарин, ардуан) и деполяризующие (дитилин и др.) миорелаксанты. Деполяризующие миорелаксанты сначала кратковременно активируют Н‑холинорецепторы, в результате возникает деполяризация (длящаяся несколько секунд) мембраны рецептора, сопровождающаяся фибрилляцией скелетных мышц. Деполяризация сменяется потерей чувствительности к ацетилхолину – десентизацией, которая длится несколько минут. Она возникает как следствие изменения конформации рецептора и тормозящего влияния ионов кальция (в избытке попавших внутрь мышечного волокна в момент длительной деполяризации) на Na⁺,К⁺‑АТФазу, что задерживает реполяризацию постсинаптической мембраны и восстановление ее реакции на поступающую импульсацию.

Препараты, взаимодействующие с адренорецепторами, делят на подгруппы в зависимости от типа рецепторов, на которые они влияют: α₁, α₂, β₁, β₂. К α₁‑адреномиметикам относится норадреналин, α₂‑адреномиметиком является клофелин. Добутамин относится к β₁‑адреномиметикам, он преимущественно влияет на миокард, увеличивая силу, но не частоту сокращений. Средствами с преимущественным воздействием на β₂‑адренорецепторы являются орципреналин, салбутамол, фенотерол, их применяют для купирования бронхоспазма. β₂‑Адреномиметики способны ослабить сокращения беременной матки, их используют для сохранения беременности.

Дофамин – медиатор нервного импульса и предшественник норадреналина и адреналина. В физиологических концентрациях он влияет на дофаминорецепторы (D‑рецепторы), при увеличении концентрации в крови способен стимулировать β‑адренорецепторы, а в еще больших дозах – α‑адренорецепторы. Стимуляция D₁‑рецепторов вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов, сфинктеров пищевода, желудка, кишечника; увеличение силы сердечных сокращений. Стимуляция D₂‑рецепторов сопровождается ограничением освобождения катехоламинов из окончаний симпатических волокон, ацетилхолина – из преганглиопарных волокон симпатических нервов, уменьшением секреции пролактина гипофизом, слюны подчелюстной железой.

Леводопа – предшественник дофамина, норадреналина и ад‑реналина, не инактивируется МАО (моноаминоксидаза) и КОМТ (катехол‑о‑метилтрансфераза), проникает во все ткани, включая ЦНС. Нормализуя содержание дофамина в подкорковых структурах, леводопа восстанавливает нормальные сокращения скелетных мышцу больных, страдающих дистонией и паркинсонизмом.

К непрямым адреномиметическим средствам относятся эфедрин и фенамин, которые похожи по структуре на катехоламин, поэтому их активно транспортируют специальные механизмы из синаптической щели в пресинаптическое окончание, где они депонируются в везикулах. Эти препараты вытесняют из везикул содержащиеся в них катехоламины, увеличивая их освобождение как спонтанное, так и во время нервного импульса. Кроме того, эти вещества блокируют возврат катехоламинов из синаптической щели в пресинаптическое окончание, увеличивая этим их концентрацию в области адренорецепторов и приводя их к возбуждению, помимо этого они сенсибилизируют адренорецепторы к катехоламинам. Эфедрин преимущественно повышает активность норадреналина, а фенамин – дофамина, особенно в ЦНС.

Адренонегативные средства – это вещества, нарушающие передачу возбуждения в адренергических синапсах. Различают аи p‑адреноблокаторы (их называют также аи β‑адренолитиками). К α‑адреноблокаторам относятся празозин (α₁‑адреноблокатор), фентоламин (неселективный α‑адреноблокатор), пирроксан и др. Средства из группы β‑адреноблокаторов отличаются друг от друга не только способностью блокировать β₁ и β₂‑адренорецепторы, но и наличием или отсутствием мембраностабилизирующей и симпатомиметической активности. Мембраностабилизирующей активностью обладают анаприлин, окспренолол, пиндолол, алпренолол, это действие, заключающееся в уменьшении проницаемости мембраны для ионов натрия и калия, не связано с блокированием p‑адренорецепторов. Симпатомиметической активностью обладают пиндолол, окспренолол, алпренолол. Эти вещества, взаимодействуя с адренорецепторами, активируют их, вызывая небольшой миметический эффект, но одновременно предотвращают реакцию этих же рецепторов на медиатор, выделяющийся при прохождении нервного импульса.

Средства, блокирующие дофаминовые рецепторы. Способностью блокировать D‑рецепторы обладают аминазин (и другие производные фенотиазина), галоперидол, дроперидол (и другие производные бутирофенонов), метоклопрамид (церукал) и пр. Все они характеризуются широким спектром нейротропного действия.

Симпатолитики – вещества, нарушающие освобождение медиатора из окончаний симпатических волокон. К этой группе относятся резерпин, октадин (изобарин) и орнид.

Местноанестезирующими средствами называются вещества, которые при соприкосновении с чувствительными нервными окончаниями или с нервными волокнами вызывают обратимое угнетение их возбудимости и проводимости.

Большинство местных анестетиков являются аминами, у которых аминогруппа (с помощью эфирной или амидной связи) соединена с ароматическим радикалом. По химическому строению их делят на две группы: сложные эфиры ароматических кислот (новокаин, дикаин, анестезин) и замещенные амиды кислот (лидокаин, тримекаин, пиромекаин).

Катионы ряда анестетиков ведут себя как антагонисты ионов кальция. Они взаимодействуют с белковыми молекулами «медленных» кальциевых каналов, препятствуя проникновению Са⁺⁺ внутрь клетки (не только нервного волокна, но и гладких мышц, миокарда, водителей ритма в сердце и др.). В результате происходит «стабилизация» мембраны, не раскрываются натриевые каналы в момент прихода возбуждения, Na⁺ не проникает внутрь клетки. Многие анестетики прямо влияют на натриевые каналы, способствуя их инактивации. Отсутствие потенциала действия и является причиной понижения возбудимости препаратами данной группы, в том числе антиаритмического и противосудорожного действия. Местные анестетики способны блокировать проведение возбуждения по всем нервным волокнам (чувствительным, двигательным, вегетативным), однако в различных концентрациях и с неодинаковой скоростью, что зависит от наличия или отсутствия миелиновой оболочки. Наиболее чувствительны к анестетикам тонкие безмякотные волокна, поэтому в первую очередь исчезает тактильная, болевая и температурная чувствительность, возникает блокада симпатических волокон, что приводит к расширению сосудов. Другие виды чувствительности угнетаются медленнее, в последнюю очередь блокируется проведение по двигательным нервам. Местные анестетики не проникают через шванновскую оболочку, поэтому проведение блокируется только в перехватах Ранвье. Восстановление проводимости по нервам происходит в обратном порядке: позже всего этот процесс происходит в безмякотных волокнах.

Анестезия развивается только при непосредственном контакте препаратов данной группы с нервной тканью. При резорбтивном действии анестетики оказывают угнетающее влияние на ЦНС, которая чувствительна к значительно меньшим их концентрациям, чем периферический отдел нервной системы. Местные анестетики тормозят передачу нервных импульсов в центральных синапсах, в вегетативных ганглиях. Они тормозят освобождение ацетилхолина, норадреналина из пресинаптических окончаний (тоже результат «стабилизации» их мембран).

Различают несколько видов местной анестезии. Терминальная (концевая, поверхностная) анестезия развивается при воздействии препаратов на чувствительные нервные окончания, находящиеся в слизистых оболочках или на раневых поверхностях. Этот метод используют для анестезии роговицы глаза, носовых ходов при интраназальной интубации пищевода вследствие зондирования желудка, уретры при цистоскопии, поверхности ожогов при их лечении и т. д. Для данного вида обезболивания применяют дикаин или докаин, которые легко проникают в поверхностные слои слизистых оболочек и достигают чувствительных нервных окончаний. Для терминальной анестезии применяют также анестезин, однако он плохо проникает через неповрежденные слизистые оболочки и кожу.

Проводниковая (регионарная) анестезия наступает в результате блокады анестетиком нервного ствола. Нарушается проведение нервных импульсов от рецепторов к центральной нервной системе и утрачивается в результате этого чувствительность в той области, которая иннервируется нервным проводником. Для данного вида обезболивания применяют новокаин, тримекаин, лидокаин.

Спинномозговая (корешковая) анестезия – один из вариантов проводниковой анестезии. Осуществляется путем введения растворов анестезирующих веществ в субарахноидальное пространство между остистыми отростками поясничных позвонков для воздействия на задние (чувствительные) корешки спинного мозга. С этой целью наиболее широко используют тримекаин, несколько реже – лидокаин и совкаин.

Инфильтрационная анестезия достигается послойным пропитыванием тканей раствором анестетика, начиная с кожи. При этом препарат действует и на нервные волокна, и на их окончания. Для данного вида обезболивания используют новокаин, тримекаин, лидокаин. Чтобы замедлить всасывание анестетиков из ме т введения и удлинить эффект, к их растворам (особенно к новокаину) добавляют раствор адреналина гидрохлорида.

Местные анестетики, особенно новокаин, лидокаин и тримекаин, используют и для резорбтивных целей. Новокаин применяют для блокирования вегетативных ганглиев, лидокаин и тримекаин – в качестве антиаритмических средств, для дополнения и потенцирования наркоза, так как они вызывают небольшой анальгетический эффект.