Синтетические средства

Аналоги нуклеозидов — зидовудин, ацикловир, видарабин, ганцикловир, три-флуридин, идоксуридин

Производные пептидов — саквинавир Производные адамантана — мидантан, ремантадин

Производное индолкарбоновой кислоты — арбидол

Производное фосфономуравьиной кислоты — фоскарнет

Производное тиосемикарбазона — метисазон

Биологические вещества, продуцируемые клетками макроорганизма – Интерфероны

По терапевтическому действию разделяют:

1. Средства для лечения СПИДа.

2. Противогерпетические средства.

3. Противогриппозные средства.

4. Противоцитомегаловирусные средства.

5. Препараты широкого спектра действия (интерфероны и интерфероногены).

Большая группа эффективных противовирусных средств представлена произ­водными пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов. Они являются антиметабо­литами, ингибирующими синтез нуклеиновых кислот.

В последние годы особенно большое внимание привлекли противоретровирусные препараты, к которым относятся ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеаз. Повышенный интерес к этой группе веществ связан с их применением при лечении синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Вызывается он специальным ретровирусом — вирусом иммунодефицита челове­ка (ВИЧ). Терапия СПИДа требует применения противоретровирусных, а также симптоматических средств.

Противоретровирусные препараты, эффективные при ВИЧ-инфекции, пред­ставлены следующими группами.

1. Ингибиторы обратной транскриптазы

А. Нуклеозиды - Зидовудин Диданозин Зальцитабин Ставудин

Б. Ненуклеозидные соединения - Невирапин Делавирдин Эфавиренц

2. Ингибиторы ВИЧ-протеаз - Индинавир Ритонавир Саквинавир Нельфинавир

Одним из противоретровирусных соединений является производное нуклеозидов азидотимидин, получивший название зидо­вудин (азидотимидин, ретровир). Принцип действия зидовудина заключается в том, что он, фосфорилируясь в клетках и превращаясь в трифосфат, ингибирует обратную транскриптазу вирионов, препятствуя образованию ДНК из вирусной РНК. Это подавляет синтез иРНК и вирусных белков, что и обеспечивает лечеб­ный эффект. Препарат хорошо всасывается. Биодоступность значительная. Лег­ко проникает через гематоэнцефалический барьер. Около 75% препарата метабо­лизируется в печени (образуется глюкуронид азидотимидина). Часть зидовудина выделяется в неизмененном виде почками.

Применение зидовудина следует начинать возможно раньше. Его терапевти­ческий эффект проявляется в основном в первые 6—8 мес от начала лечения. Зи­довудин не излечивает больных, а лишь задерживает развитие заболевания. Сле­дует учитывать, что к нему развивается устойчивость ретровируса.

Из побочных эффектов на первое место выступают гематологические наруше­ния: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, панцитемия. Возможны головная боль, бессонница, миалгия, угнетение функции почек.

В отношении ВИЧ эффективен также ставудин (зерит). Он является синте­тическим аналогом тимидина. В организме превращается в трифосфат, который и подавляет репликацию вирусов ВИЧ за счет ингибирования обратной транс­криптазы и угнетения синтеза ДНК, иРНК и вирусных белков.

Хорошо и быстро всасывается при энтеральном введении; биодоступность вы­сокая. Быстро накапливается в плазме крови. С белками плазмы крови связыва­ется в незначительной степени. Основная часть препарата и его метаболитов вы­деляется почками.

Применяется для лечения ВИЧ-инфицированных больных после продолжи­тельного использования зидовудина. Вводится энтерально.

Из побочных эффектов отмечаются периферическая нейропатия, головная боль, лихорадка, диспепсические нарушения, анорексия, бессонница, аллерги­ческие реакции.

Для лечения ВИЧ-инфекций, в том числе СПИДа, предложены также дида­нозин (видекс) и зальцитабин (хивид). Оба препарата ингибируют обратную транскриптазу вирусов. Из побочных эффектов чаще всего наблюдается перифе­рическая нейропатия. Возможны обострение хронического панкреатита, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, диспепсические явления, нарушения со сторо­ны функции печени (для диданозина). Применяют эти препараты последовательно с зидовудином или в случае неэффективности последнего. Вводят внутрь.

К этой же группе относятся ламивудин, абакавир.

К ненуклеозидным противоретровирусным препаратам относятся невирапин(вирамун), делавирдин (рескриптор), эфавиренц (сустива). Они оказывают прямое неконкурентное ингибирующее действие на обратную транскриптазу. Свя­зываются с этим ферментом в другом месте по сравнению с нуклеозидными со­единениями. Имеются данные о том, что эти вещества оказывают блокирующее влияние на ДНК-полимеразу. Активно метаболизируются в печени цитохромом Р-450. Метаболиты выделяются почками. Применяются только при инфициро­вании ВИЧ-1.

Из побочных эффектов чаще всего возникает кожная сыпь, повышается уро­вень трансаминазы.

Для лечения ВИЧ-инфекции предложена новая группа препаратов — ингиби­торы протеаз ВИЧ. Эти ферменты, регулирующие образование структурных бел­ков и ферментов вирионов ВИЧ, необходимы для размножения ретровирусов. При недостаточном их количестве образуются незрелые предшественники ви­руса, что задерживает развитие инфекции. Аспартатпротеаза ВИЧ по структуре существенно отличается от аналогичных ферментов человека, что позволяет создавать препараты указанного типа с выраженной избирательностью проти­вовирусного действия.

При лечении ВИЧ-инфекции наиболее эффективно сочетанное применение ингибиторов протеаз ВИЧ с другими препаратами (например, саквинавир + зи­довудин; саквинавир + зидовудин + зальцитабин).

Значительным достижением является создание избирательно действующих лротивогерпетических средств, являющихся синтетическими производными нук­леозидов. К числу высокоэффективных препаратов данной группы относится ацикловир (зовиракс). По химической структуре это аналог пуриновых нуклео­зидов. В клетках ацикловир фосфорилируется. В инфицированных клетках дей­ствует в виде трифосфата, нарушая рост вирусной ДНК. Кроме того, оказывает прямое ингибирующее влияние на ДНК-полимеразу вируса, что угнетает репли­кацию вирусной ДНК. Как уже отмечалось, последняя значительно (в десятки раз) чувствительнее аналогичного фермента клеток макроорганизма.

Всасывание ацикловира из желудочно-кишечного тракта неполное. Макси­мальная концентрация определяется через 1—2 ч. Биодоступность около 20%. Сбелками плазмы связывается 12—15% вещества. Вполне удовлетворительно про­ходит через гематоэнцефалический барьер.

К этой группе относятся производные пептидов — саквинавир(инвираза), нельфинавир(вирасепт), индинавир, ритонавир и др. Имеющиеся клини­ческие данные свидетельствуют о выраженной противоретровирусной активнос­ти синтезированных ингибиторов ВИЧ-протеаз.

Более широко исследован в клинике саквинавир (инвираза). Он является вы­сокоактивным и избирательным ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Несмот­ря на низкую биодоступность препарата (~ 4%)', удается достигать таких концен­траций его в плазме крови, которые подавляют размножение ретровирусов. Большая часть вешества связывается с белками плазмы крови. Вводится препа­рат внутрь. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические расстройства, по­вышение активности печеночных трансаминаз, нарушения липидного обмена, ги­пергликемия. Возможно развитие устойчивости вирусов к саквинавиру.

Назначают препарат в основном при простом герпесе (Herpes simplex), при по­ражении глаз, гениталий и герпетических поражениях другой локализации, иногда при опоясывающем лишае (Varicella zoster), а также при цитомегаловирусной ин­фекции. Вводят ацикловир внутрь, внутривенно (в виде натриевой соли) и мест­но. При местном применении может отмечаться небольшой раздражающий эф­фект. При внутривенном введении ацикловира иногда возникают нарушение функции почек, энцефалопатия, флебит, кожная сыпь. При энтеральном введе­нии отмечаются тошнота, рвота, диарея, головная боль.

Новый противогерпетический препарат валацикловир (валтрекс) — отличается от ацикловира большей биодоступностью при энтеральном приеме (для валацикловира биодоступность ~ 54%, т.е. суще­ственно выше, чем у ацикловира). Это пролекарство - при первом его прохожде­нии через кишечник и печень высвобождается ацикловир, который и обеспечи­вает противогерпетическое действие.

К этой же группе относятся фамацикловир и его активный метаболит ганцикловир, сходные по фармакодинамике с ацикловиром.

Эффективным препаратом является также видарабин (аденин арабинозид). Проникнув в клетку, видарабин фосфорилируется. Угнетает вирусную ДНК-полимеразу. При этом подавляется репликация крупных ДНК-содержащих вирусов. В организме частично превращается в менее активный в отношении вирусов гипоксантина арабинозид.

Видарбин с успехом применяется при герпетическом энцефалите (вводят путем внутривенной инфузии), снижая летальность при этом заболевании на 30-75%. Иногда его используют при осложненном опоясывающем лишае. Эффекти­вен при герпетическом кератоконъюнктивите (назначают местно в мазях). В пос­леднем случае он в меньшей степени вызывает раздражение и меньше угнетает заживление роговицы, чем идоксуридин (см. ниже). Легче проникает в более глу­бокие слои ткани (при лечении герпетического кератита). Возможно примене­ние видарабина при аллергических реакциях на идоксуридин и при неэффектив­ности последнего.

Из побочных эффектов возможны диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея), кожная сыпь, нарушения со стороны ЦНС (галлюцинации, психозы, тремор и др.), тромбофлебит на месте введения.

Местно используют трифлуридин и идоксуридин.

Трифлуридин является фторированным пиримидиновым нуклеозидом. Уг­нетает синтез ДНК. Применяется при первичном кератоконъюнктивите и воз­вратном эпителиальном кератите, вызванном вирусом простого герпеса (тип 1 и 2). Раствор трифлуридина наносят местно на слизистую оболочку глаза. Возможны преходящее раздражающее действие, отек век.

Идоксуридин (керецид, идуридин, офтан-IDU), являющийся аналогом тимидина, встраивается в молекулу ДНК. В связи с этим он подавляет репликацию отдельных ДНК-содержащих вирусов. Применяют идоксуридин местно при гер­петической инфекции глаз (кератите). Может вызывать раздражение, отек век. Для резорбтивного действия малопригоден, так как токсичность у препарата зна­чительная (подавляет лейкопоэз).

При цитомегаловирусной инфекции используют ганцикловир и фоскарнет. Ган-цикловир (цимевен) является синтетическим аналогом 2'-дезоксигуанозиново-го нуклеозида. По механизму действия сходен с ацикловиром. Угнетает синтез вирусной ДНК. Препарат применяют при цитомегаловирусном ретините. Вводят внутривенно и в полость конъюнктивы. Побочные эффекты наблюдаются часто; многие из них приводят к тяжелым нарушениям функций различных органов и систем. Так, у 20—40% пациентов отмечаются гранулоцитопения, тромбоцитопе-ния. Нередки неблагоприятные неврологические эффекты: головная боль, ост­рый психоз, судороги и др. Возможны развитие анемии, кожные аллергические реакции, гепатотоксическое действие. В экспериментах на животных установле­но его мутагенное и тератогенное влияние.

В связи с тем что ганцикловир плохо всасывается при энтеральном введении, было создано пролекарство валганцикловир (вальцит). Последний хорошо и быстро всасывается из пищеварительного тракта. В кишечнике и печени под вли­янием эстераз превращается в ганцикловир, который и оказывает противовирус­ное действие. При приеме внутрь биодоступность ганцикловира соответствует 5— 9%, а при использовании валганцикловира — 60%.

Фоскарнет (фоскарвир) — производное фосфономуравьиной кислоты. Ин­гибирует ДНК-полимеразу вирусов. Применяется при цитомегаловирусном ре­тините у больных СПИДом. Используется также в случае неэффективности ацик­ловира при простом герпесе и опоясывающем лишае. Вводится внутривенно, так как плохо всасывается из пищеварительного тракта. В виде мази применяет­ся также при герпесе, но менее эффективен, чем ацикловир. В целом фоскар­нет переносится хуже, чем ганцикловир. Однако лейкопоэз угнетает в мень­шей степени. Препарат нефротоксичен. Может вызвать гипокальциемию. При его применении могут возникать лихорадка, тошнота, рвота, диарея, головная боль, судороги.

Исходя из идеи создания так называемых «антисенсовых олигонуклеозидов», предложен первый препарат такого типа — витравен, рекомендованный для ле­чения ретинита при цитомегаловирусной инфекции.

Ряд препаратов эффективен в качестве противогриппозных средств. Противовирусные препараты, эффективные при гриппозной инфекции, мо­гут быть представлены следующими группами:

1. Ингибиторы вирусного белка М2 – Ремантадин, Мидантан (амантадин)

2. Ингибиторы вирусного фермента нейраминидазы - Занамивир, Осельтамивир

3. Ингибиторы вирусной РНК-полимеразы - Рибавирин

4. Разные препараты - Арбидол Оксолин

Первая группа относится к ингибиторам М2-белка. Мембранный белок М2, функционирующий в качестве ионного канала, обнаружен только у вируса грип­па типа А. Ингибиторы этого белка нарушают процесс «раздевания» вируса и пре­пятствуют высвобождению в клетке вирусного генома. В итоге подавляется реп­ликация вируса.

К этой группе относится мидантан (адамантанамина гидрохлорид, аманта­дин, симметрел). Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выделя­ется в основном почками.

Иногда препарат примененяется для профилактики гриппа типа А. В качестве лечебного средства малоэффективен. Более широко мидантан используется как противопаркинсоническое средство. Вводят его внутрь.

Мидантан может оказывать отрицательное влияние на ЦНС (возникают по­вышенная возбудимость, сонливость, тремор, атаксия). Возможны диспепсичес­кие нарушения, кожные поражения.

Аналогичными свойствами, показаниями к применению и побочными эф­фектами обладает ремантадин (ремантадина гидрохлорид), сходный по хи­мической структуре с мидантаном. У ремантадина t_1/2 в 2 раза продолжитель­нее, чем у мидантана, и соответствует 24—30 ч. В меньшей степени, чем мидан­тан, препарат влияет на ЦНС. В связи с этим применяется значительно чаще, чем последний.

К обоим препаратам довольно быстро развивается резистентность вирусов.

Вторая группа препаратов ингибирует вирусный фермент нейраминидазу, кото­рая представляет собой гликопротеин, образующийся на поверхности вирусов гриппа типа А и В. Этот фермент способствует попаданию вируса к клеткам-«мишеням» в респираторном тракте. Специфические ингибиторы нейраминидазы (конкурентное, обратимое действие) препятствуют распространению вируса, свя­занного с инфицированными клетками. Нарушается репликация вируса.

Одним из ингибиторов этого фермента является занамивир (реленца). Его применяют интраназально или ингаляционно (в порошке). При ингаляции пре­парата биодоступность соответствует примерно 15%. t_1/2 ~ 2 ч. Выделяется препа­рат почками. При местном применении побочных эффектов не отмечено. В ред­ких случаях на фоне имеющейся патологии дыхательных путей наблюдается бронхоспазм.

Второй препарат — осельтамивир(тамифлу) — используется в виде этилово­го эфира. Он хорошо всасывается из пищеварительного тракта, быстро гидроли-зуется (в кишечнике, печени, крови). Биодоступность активного метаболита около 80%. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 3—4 ч. t_l/2~ 6—10 ч. Выделяется почками.

Переносится препарат относительно хорошо. Однако около 15% больных от­мечают тошноту, реже возникает рвота. Для уменьшения диспепсических явле­ний рекомендуется принимать препарат во время еды.

Созданы препараты, применяемые как при гриппе, так и при других вирусных инфекциях. К группе синтетических препаратов, ингибирующих синтез нуклеи­новых кислот, относится рибавирин (рибамидил). Он является гуанозиновым аналогом. В организме препарат фосфорилируется. Монофосфат рибавирина уг­нетает синтез гуаниновых нуклеотидов, а трифосфат ингибирует вирусную РНК-полимеразу и нарушает образование и РНК.

Эффективен при гриппе типа А и В, тяжелой респираторной синцитиальной вирусной инфекции (вводят ингаляционно), геморрагической лихорадке с почеч­ным синдромом и при ласской лихорадке (внутривенно). Из побочных эффектов отмечаются кожная сыпь, конъюнктивит. В эксперименте показано, что рибави­рин обладает мутагенным, тератогенным и канцерогенным эффектами.

К числу разных препаратов относится арбидол. Он является производ­ным индола. Применяется для профилактики и лечения гриппа, вызванного ви­русами гриппа типа А и В, а также при острых респираторных вирусных инфек­циях. По имеющимся данным, арбидол, помимо умеренного противовирусного действия, обладает интерфероногенной активностью. Кроме того, он стимулиру­ет клеточный и гуморальный иммунитет. Вводится препарат внутрь. Переносит­ся хорошо.

К этой группе можно отнести и препарат оксолин, оказывающий вирулицидное действие. Он характеризуется умеренной эффективностью в профилактике гриппа, при ринитах вирусной этиологии, аденовирусном кератоконъюнктиви­те, герпетическом кератите, некоторых вирусных заболеваниях кожи (при пузырь­ковом простом лишае, опоясывающем лишае). Применяют его местно. Оксолин может вызывать ощущение жжения.