Препараты витамина К

В организм витамин К поступает из двух источников: в больших количествах он содержится в зеленых листьях овощей (витамин К1 или филлохинон) и синтезируется бактериями кишечника (витамин К2 или менахинон). Всасывания витамина требует обязательного участия желчных кислот. Дефицит его часто возникает на фоне парентерального питания и комплексной антибиотикотерапии. Витамин К участвует в синтезе многих факторов крови: I, II, VII, IX, X. Нарушение его функции и избыточный дефицит этих факторов чаще возникает при передозировки непрямых антикоагулянтов. Препараты витамина К неэффективны при гемофилии.

Собственно витамин К – это собирательное название для группы производных нафтохинона с одинаковыми функциями (К1 – К7).

Промышленностью выпускаются синтетические аналоги витамина К – жирорастворимый аналог фитоменадион и водорастворимый аналог викасол. Фитоменадион хорошо всасывается из кишечника и оказывает быстрый эффект. Викасол сначала трансформируется в печени в витамины К1 и К2 и дейтсвеут медленнее, (максимальный эффект через 24 часа и более). Применяют при кровотечениях, вызванных дефицитом витамина К, при паренхиматозных и капиллярных кровотечениях, после ранений и операций, кровотечениях при язвенной болезни желудка, геморрое, длительных носовых кровотечениях, маточных кровотечениях и т.д.

Фитоменадион принимают внутрь по 0,01-0,02 3-4-6 раз в день (капсулы, содержащие 0,1 мл 10% масляного раствора); викасол внутрь по 0,015-0,03 в день в таблетках или внутримышечно по 0,01-0,015 в виде 1% водного раствора. Критерием эффективности служит падение протромбинового времени.

АНТИФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

При определенных состояниях активность системы фибринолиза повы­шается в значительной степени, что может стать причиной кровотечений. Это отмечается иногда после травм, хирургических вмешательств, при циррозе печени, передозировке фибринолитических вешеств, маточных кровотечениях. В этих случаях необходимо применять антифибринолитические средства. Наи­более широко используют синтетический препарат кислоту аминокапроновую (эпсилон-аминокапроновая кислота). Она тормозит превращение профиб­ринолизина в фибринолизин (по-видимому, за счет угнетения активатора этого процесса), а также оказывает прямое угнетающее влияние на фибринолизин. Хо­рошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. При этом пути введения мак­симальная концентрация в крови создается через 2—3 ч. За сутки выделяется 60% вещества. При внутривенном введении элиминация идет быстрее (за 12 ч- более 80%). При этом пути введения t_1/2 « 77 мин. Выводится почками, главным обра­зом в неизмененном виде. Токсичность препарата низкая. Вводят его внутрь и внутривенно. Применение кислоты аминокапроновой требует контроля фибринолитической активности крови и содержания фибриногена. Возможны и побоч­ные эффекты (головокружение, тошнота, диарея).

Антифибринолитической активностью обладает кислота транексамовая (циклокапрон). Она угнетает активацию профибринолизина. Эффективнее кис­лоты аминокапроновой и действует более продолжительно. Вводят внутрь и внутривенно. При введении внутрь биодоступность соответствует 30—50%. Не­значительно связывается с белками плазмы (около 3%). При внутривенном вве­дении t,_/2 « 2 ч. Выводится почками.

Аналогичными с кислотой аминокапроновой механизмом действия и свойства­ми обладает препарат амбен (памба).

К средствам, угнетающим фибринолиз, относятся также ингибиторы протеалитических ферментов – контрикал, пантрипин и др. Он ин­гибирует непосредственно фибринолизин, как и ряд других протеолитических ферментов (трипсин, химотрипсин, калликреин).

Наследсвенная недостаточность фактора свертывания крови VIII – это классическая форма гемофилии А, фактора свертывания крови IX – гемофилия В. При этих заболевания применяют факторы свертывания VIII и IX. Получают их из большого объема плазмы донорской крови в форме криопреципитатов (хранят в замороженном виде), липофильных концентратов. Выпускаются и комбинированные препараты – аутолекс и фейба, которые содержат оба фактора в активированной форме.

Лекция на тему «ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

Гормоны — это биологически активные вещества, вырабатываемые эндокрин­ными железами и специальными группами клеток в различных тканях. Они иг­рают важнейшую роль в гуморальной регуляции разнообразных функций орга­низма. Кроме того, отдельные гормоны являются нейромодуляторами.

При недостаточности желез внутренней секреции обычно назначают гормо­нальные препараты. В данном случае требуется так называемая заместительная терапия, при которой длительность применения этих препаратов определяется продолжительностью гипофункции соответствующей железы. Кроме того, ис­пользуют средства, стимулирующие выработку гормонов.

Получают гормональные препараты синтетическим путем, а также из органов и мочи животных (в последнем случае активность ряда препаратов определяется путем биологической стандартизации и выражается в единицах действия — ЕД). В настоящее время для получения гормонов широко используется метод генной инженерии. Кроме того, синтезировано значительное число производных естест­венных гормонов и их синтетических заменителей, отличающихся по строению от естественных гормонов.

Получены и антагонисты ряда гормонов, блокирующие действие послед­них на уровне соответствующих рецепторов (например, антагонисты половых гормонов).

Первичное действие гормонов локализуется на уровне цитоплазматических мембран или внутриклеточно. Одни гормоны (из группы белков и пептидов) вза­имодействуют со специфическими рецепторами, расположенными на наружной поверхности клеточных мембран. Гормоны могут влиять на захват, высвобождение и внутриклеточное распреде­ление ионов кальция, который также может выступать в качестве «посредника» между рецепторами мембран и внутриклеточными процессами.

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ГИПОТАЛАМУСА И ГИПОФИЗА

Гипофиз состоит из 3 долей: передней, задней и маловыраженной средней. Передняя и средняя доли содержат железистые клетки и объединяются под на­званием «аденогипофиз». Передняя доля продуцирует адренокортикотропный, соматотропный, тиреотропный, фолликулостимулирующий, лютеинизирующий и лактотропный гормоны. Их образование и освобождение регулиру­ются специальными стимулирующими рилизинг-гормонами и угнетающими гормонами (факторами) гипоталамуса. Средняя доля у некоторых млекопитающих секретирует меланоцитстимулируюшие гормоны и так­же находится под контролем гипоталамуса.

Синтез и выделение гормонов гипоталамуса и аденогипофиза регулируются по принципу обратной связи. Проявляется это в том, что активность центров ги­поталамуса и гипофиза зависит от концентрации циркулирующих в крови гормо­нов. Снижение содержания гормонов в крови стимулирует гипоталамо-гипофизарную систему, а повышение сопровождается угнетающим эффектом. В задней доле гипофиза содержатся два гормона: окси­тоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон).

Гормоны гипофиза нашли применение в разных областях медицинской прак­тики. В качестве лекарственных средств начинают использовать и некоторые гор­моны гипоталамуса, регулирующие секрецию гормонов передней доли гипофиза.

Образующийся в базофильных клетках передней доли гипофиза АКТГ является полипептидом (состоит из 39 аминокислот).

Механизм действия: АКТГ взаимодействует в коре надпочечников со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны, стимулирует связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание в клетках цАМФ. В итоге это способ­ствует превращению холестерина в кортикостероиды.

Функция: АКТГ стимулирует про­дукцию надпочечниками глюкокортикоидов. В связи с этим физиологическое действие последних и АКТГ аналогично (о глюкокортикоидах см. ниже).

Препарат АКТГ кортикотропин получа­ют из гипофизов убойного скота. Дозируют в единицах действия (ЕД). В желу­дочно-кишечном тракте он разрушается. В связи с этим вводят кортикотропин внутримышечно и внутривенно. Продолжительность действия около 6 ч.

Препараты АКТГ назначают редко — с диагностической целью или после дли­тельного применения глюкокортикоидов. Смысл последнего назначения АКТГ заключается в стимуляции клеток коры надпочечников и восстановлении про­дукции эндогенных кортикостероидов, которая угнетается глюкокортикоидами. Однако следует учитывать, что длительное введение АКТГ в виде препарата кортикотропина подавляет высвобождение гипоталамического гормона, стимулиру­ющего в естественных условиях биосинтез и выделение АКТГ.

Возможны побочные эффекты: отеки, повышение артериального давления, катаболическое действие (преобладает распад белка), бессонница, задержка про­цессов регенерации и др.

Следует также иметь в виду, что кортикотропин вызывает образование анти­тел. Поэтому в настоящее время предпочитают пользоваться его синтетическим аналогом тетракозактрином (тетракозактид, синактен-депо, козинтропйн; содержит 24 аминокислоты), у которого иммуногенность выражена в небольшой степени.

Противопоказаниями к применению препаратов АКТГ являются тяжелые формы гипертонической болезни, сахарного диабета, язвенная болезнь, острый эндокардит, выраженная сердечная недостаточность.

Следующий гормон передней доли гипофиза - гормон роста (соматотропин). Он представляет собой белок, включающий 191 аминокисло­ту. Гормон роста стимулирует рост скелета и все­го организма в целом. Результатом его недостаточности является карликовый рост. При его гиперсекреции до окончания роста и созревания возникает гигантизм, после прекращения роста — акромегалия. Он оказывает анаболическое действие (синтез белка преобладает над его распадом), о чем свидетельствует уменьшение выделения с мочой азотистых продуктов. Очевидно, повышается транспорт ами­нокислот в клетку и активируется синтез РНК. Задерживаются в организме также фосфор, кальций, натрий. Гормон роста может вызывать гипергликемию (диабетогенное действие). Активирует липолиз. В кро­ви увеличивается содержание свободных жирных кислот. Гормон роста выделен в очищенном виде, а также получен методом генной инженерии. Основное показа­ние к применению — карликовый рост. Вводят парентерально (в желудочно-ки­шечном тракте разрушается).

Синтезирован аналог гормона роста соматрем (включает дополнительный метионин).

Из гипоталамуса выделен и синтезирован гормон, угнетающий высвобожде­ние гипофизом гормона роста — соматостатин. Он представляет собой тетра-декапептид. Соматостатин обнаружен также в периферических тканях. Помимо подавления секреции гормона роста, он угнетает высвобождение глюкагона и мно­гих гормонов пищеварительного тракта. Осуществлен синтез соматостатина. При терапии акромегалии он оказался малопригодным, так как действует кратковре­менно (t_l/2 = 3—6 мин) и не обладает необходимой избирательностью действия (угнетает также высвобождение инсулина и глюкагона). Кроме того, он неэффек­тивен при энтеральном введении.

Выпускается синтетический аналог соматостатина октреотид (сандостатин). Он является октапептидом. Эффект его сохраняется значительно дольше, чем у соматостатина. t_l/2 ~ 100 мин. Применяется при акромегалии и некоторых опухолях. Вводят подкожно 2—3 раза в сутки. Вы­пускается октреотид пролонгированного действия — сандостатин ЛАР.

Еще более длительное действие оказывает другой синтетический аналог сома­тостатина — ланреотид. Вводят его внутримышечно 1 раз в 10—14 дней.

При акромегалии используют также дофаминомиметик бромокриптин, ко­торый угнетает избыточную продукцию гормона роста.

Гипоталамус продуцирует гормон, стимулирующий высвобождение соматотропного гормона. Структура его неизвестна.

Тиреотропный гормон (является гликопротеидом) стимулирует секрецию гор­монов щитовидной железы. Он влияет на поглощение йода щитовидной желе­зой, йодирование тирозина и синтез гормонов этой железы, а также эндоцитоз и протеолиз тиреоглобулина. Кроме того, тиреотропный гормон повышает васкуляризацию щитовидной железы и вызывает гипертрофию и гиперплазию ее клеток. Связывается со специфическими рецепторами на плазматической мемб­ране клеток.

Для практического применения выпускается препарат тиротропин, представ­ляющий собой очищенный экстракт передней доли гипофиза убойного скота. Активность выражается в единицах действия — ЕД (используется биологическая стандартизация). Применяется в сочетании с препаратами гормонов щитовид­ной железы при недостаточности щитовидной железы, а также для дифференциальной диагностики микседемы. В последнем случае по степени по­глощения радиоактивного йода щитовидной железой на фоне действия тиротропина определяют, связана микседема с первичным поражением щитовидной железы или с недостаточностью гипофиза. Вводят препарат подкожно или внут­римышечно.

Гипоталамический гормон, стимулирующий высвобождение тиреотропного гормона, является трипептидом. Он выделен, установлена его структура и осуще­ствлен синтез. Соответствующий препарат, названный рифатироином (протирелин), предложено использовать с диагностической целью (для выяснения, с чем связано возникновение патологии щитовидной железы — с поражением гипота­ламуса или гипофиза), а также для повышения эффективности терапии радиоак­тивным йодом при тиреотоксикозе и раке щитовидной железы (поглощение же­лезой йода под влиянием протирелина повышается).

Передней долей гипофиза выделяется ряд гонадотропных гормонов. Половой специфичностью они не обладают.

Фолликулостимулирующий гормон (является гликопротеином) стимулирует в яичниках развитие фолликулов и синтез эстрогенов, а в семенниках — развитие семенных канальцев и сперматогенез. В качестве препарата с фолликулостиму­лирующсй активностью используют гонадотропин менопаузный (пергонал, менотропины). Выделяют его из мочи женщин, находящихся в менопаузе. При­меняют гонадотропин менопаузный при выраженном недоразвитии фолликулов, недостаточности эстрогенов, а также при гипогонадизме гипоталамо-гипофизарного генеза у мужчин. Вводят внутримышечно.

Лютеинизирующий гормон (является гликопротеином) в яичниках способству­ет овуляции и превращению фолликулов в желтые тела, а также стимулирует об­разование и высвобождение прогестерона и эстрогенов. В семенниках он стиму­лирует развитие интерстициальных клеток Лейдига (гландулоцитов яичка) и выработку ими мужского полового гормона (тестостерона). Оба гонадотропных гормона увеличивают образование нАМФ, что стимулирует синтез половых гор­монов. В качестве лекарственного препарата применяют гонадотропин хорионический (пролан, хориогонин), продуцируемый плацентой. Получают из мочи беременных женщин. Он оказывает лютеинизирующее действие. Активность его определяется методом биологической стандартизации в единицах действия (ЕД). Женщинам препарат назначают при нарушении менструального цикла, при не­которых видах бесплодия, мужчинам — при явлениях гипогенитализма, полового инфантилизма, при крипторхизме.

Вводят препарат внутримышечно. При его назначении могут возникать аллер­гические реакции.

Из гипоталамуса был выделен и затем синтезирован гормон, стимулирующий высвобождение гонадотропных гормонов (лютеинизирующего и фолликулостиму-лирующего) — гонадорелин. Затем были синтезированы и другие агонисты (леупролид, гистрелин, нафарелин и др.), действующие подобно гонадорелину.

Следует учитывать, что характер влияния препаратов группы гонадорелина зависит от принципа дозирования. Если их вводить прерывисто, создавая волно­образный («пульсирующий») характер кривой концентрации, аналогичный на­блюдаемому в физиологических условиях, возникает стимулирующий эффект. При создании стабильной концентрации этих препаратов в крови продукция гонадо­тропных гормонов гипофиза подавляется. Гонадорелина гидрохлорид (декапептид) используют обычно для диагностики и лечения гипогонадизма. Леупролида ацетат (нанопептид) и аналогичные препараты используются для подавления секреции гонадотропных гормонов (создается постоянная концент­рация препарата в плазме крови), например при раке предстательной железы.

Синтезирован ингибитор секреции гонадотропных гормонов гипофиза, полу­чивший название даназол (данол). Это синтетический препарат, который относится к производным этинилтестостерона. Является частичным агони­стом, связывающимся с андрогенными, гестагенными и кортикостероидными ре­цепторами. Снижает функцию яичников и вызывает атрофию эндометрия в мат­ке и эктопических очагах при эндометриозе. Снижает сперматогенез. t_|/2 ~ 1,5 ч. Применяется при эндометриозе, гинекомастии, маточных кровотечениях.

Лактотропный гормон стимулирует развитие молочных желез и лактацию. Имеет белковую структуру. Продукция его регули­руется гипоталамусом. Кроме того, имеется гормон, угнетающий высвобождение лактотропного гормона. Препарат лактотропного гормона лактин получают из гипофизов убойного скота. Назначают его для повышения лактации в послеродовом периоде.

Меланоцитстимулирующие гормоны, продуцируемые у человека в основном аде-ногипофизом, улучшают остроту зрения, адаптацию к темноте. Связано это с их стимулирующим влиянием на чувствительные клетки сетчатки. Лекарственный препарат меланоцитстимулирующих гормонов интермедин получают из гипофи­зов убойного скота. Применяют в офтальмологии при дегенеративных пораже­ниях сетчатки, гемералопии и ряде других патологических состояний. Дозируют в единицах действия (ЕД). Применяют чаще путем закапывания в полость конъ­юнктивы (иногда инъецируют субконъюнктивально или вводят методом элект­рофореза). Однако функция у человека меланоцитстимулирующих гормонов не­достаточно ясна.

Из аденогипофиза выделен и ряд других гормонов. Большой интерес представ­ляют липотропные гормоны (они мобилизуют жиры из депо, а также обладают дру­гими эффектами).

Гормоны задней доли гипофиза окситоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон) являются пептидами. Получены синтетическим путем. Основной эффект окситоцина — его стимулирующее влияние на миометрий; особен­но чувствителен миометрий к окситоцину в последний период беременности и в течение нескольких дней после родов. Инактивируется в организме окситоциназой. Применяют лекарственный препарат окситоцин для стимуляции родов и остановки послеродовых кровотечений, а также для стимуляции лактации. Окситоцин выпускается в чистом виде (дозируют в единицах дей­ствия — ЕД, вводят внутримышечно и внутривенно), а также содержится в препа­рате питуитрине (водный экстракт задней доли гипофиза).

Синтетическим производным окситоцина является дезаминоокситоцин (сандопарт, демокситоцин). В отличие от окситоцина он устойчив к действию ферментов и оказывает более длительный эффект. Применяют трансбуккально.

Вазопрессин (антидиуретический гормон) взаимодействует со специфически­ми V-рецепторами. Вазопрессин обладает двумя основными свойствами: 1) регулиру­ет реабсорбцию воды в дистальной части нефрона; 2) оказывает стимулирующее влияние на гладкую мускулатуру.

Основной его эффект — влияние на обмен воды. Увеличивая проницаемость дистальных канальцев и собирательных трубок, вазопрессин способствует реабсорбции воды и, следовательно, умень­шению (нормализации) повышенного диуреза.

Влияние на гладкие мышцы, в частности, сосудов проявляется только при использовании вазопрессина в очень боль­ших дозах (в сотни раз превышающих необходимые для антидиуретического дей­ствия). Повышение артериального давления связано с прямым влиянием на рецепторы мышц артериол и капилляров. В больших дозах вазопрессин оказывает стимулирующее воздействие на гладкие мышцы кишечника и повышает сократительную активность миометрия. Неберемен­ная матка и матка в ранние сроки беременности более чувствительны к вазопрессину, чем к окситоцину. С увеличением срока беременности наблюдаются обратные соотношения: повышается эффективность окситоцина и падает — вазопрессина.

Показано, что вазопрессин в ЦНС играет роль нейромедиатора и нейромодулятора. Способствует высвобождению из передней доли гипофиза кортикотропина. Кроме того, вазопрессин стимулирует агрегацию тромбоцитов и повышает концентрацию VIII фактора свертывания крови.

Лекарственный препарат вазопрессин действует кратковременно (30 мин—2 ч). Разрушается в организме аминопептидазами. Продукты превращения выводятся почками. Созданы производные вазопрессина с более высокой антидиуретичес­кой активностью и ничтожным вазоконстрикторным действием (десмопрессин). Получены также препараты с преимущественно вазопрессорным эффектом (фелипрессин и др.).

Основное показание к применению — несахарный диабет. С этой целью ис­пользуют вазопрессин (подкожно, внутримышечно; дозируют в единицах дей­ствия — ЕД), питуитрин и адиурекрин (сухой питуитрин; вводят интраназально), а также новые препараты типа десмопрессина.

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЭПИФИЗА

В эпифизе (шишковидная или пинеальная железа) содержатся различные био­логически активные соединения, в том числе многие пептиды. Основным гормо­ном эпифиза считают мелатонин. Образуется он в клетках эпифиза (пинеалоцитах) из серотонина, в связи с чем его можно отнести к производным аминокислот (триптофана).

Основная функция мелатонина, по-видимому, заключается в переработ­ке информации о внешней освещенности для последующей регуляции биоло­гических суточных (циркадных) ритмов. У человека максимальные количества мелатонина проду­цируются ночью. Следовательно, при понижении интенсивности световой сти­муляции сетчатки глаза синтез мелатонина возрастает. Суточная регуляция поведенческих и физиологических реакций дополняется влиянием мелатони­на на сезонную активность репродуктивной системы. Мелатонин обладает уме­ренным снотворным эффектом, снижает температуру тела, угнетает высвобож­дение лютеинизирующего гормона. У мелатонина выражено нормализующее влияние на суточный ритм (особенно на сон) при резком изменении времен­ных поясов (например, при авиаперелетах на большие расстояния). Кроме то­го, у него обнаружены антиоксидантная активность, иммуностимулирующее действие.

Эффекты мелатонина проявляются при его взаимодействии со специфичес­кими мелатониновыми рецепторами. Они обнаружены в значи­тельных количествах в супрахиазматических ядрах, в сетчатке глаза. Кроме того, они локализуются в паравентрикулярном ядре таламуса, переднем гипоталамусе, в ряде других областей головного мозга, а также в некоторых периферических тканях (например, в половых железах), в лимфоцитах.

Препараты мелатонина (мелаксен) используют в основном для регуляции биоритма при дальних авиаперелетах. Проявляется это нормализацией цикла сон-бодрствование. Основной эффект обусловлен адаптацией гормональной актив­ности эпифиза к быстрой смене часовых поясов. Препарат назначают вечером (внутрь или сублингвально). Он хорошо и быстро всасывается из пищеваритель­ного тракта. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Быстро мета­болизируется. Из побочных эффектов возможны сонливость после пробуждения, небольшие отеки.