Характеристика рилизинг-факторов и статинов

1. Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ), тиреолиберин. ТРГ стимулирует синтез и секрецию тиреотропного гормона. По строению ТРГ является трипептидом. Он синтезируется в нейронах медиальных отделов паравентрикулярных ядер гипоталамуса. По аксонам нейронов, в которых он синтезировался, ТРГ поступает в срединное возвышение гипоталамуса. Из него по воротной вене гипофиза ТРГ достигает своих клеток-мишеней — тиреотрофов и стимулирует в них синтез и секрецию тиреотропного гормона (ТТГ). ТРГ секретируется пульсаторно, через каждые 30-40 мин.

ТРГ разрушается в плазме или сыворотке крови. Скорость его инактивации в плазме крови животных увеличивается на фоне предварительного введения трийодтиронина. ТРГ накапливается в печени, почках и гипофизе. Период его полураспада составляет около 4-5 мин. При снижении функции печени или почек клиренс тиреолиберина уменьшается. Несмотря на быструю инактивацию, низкие концентрации тиреолиберина определяются в периферической крови. Опыт клинического применения тиреолиберина показал, что его введение уже в течение первых 5 мин стимулирует высвобождение ТТГ в кровь и последующее повышение уровня тиреоидных гормонов.

2.Кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), кортиколиберин. Выделенный из гипоталамуса различных млекопитающих (свинья, овца, крыса, человек) кортиколиберин является пептидом, состоящим из 41 аминокислотных остатков. Кортиколиберин человека и крысы имеет идентичную структуру. КРГ стимулирует синтез и секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ). КРГ синтезируется в нейронах преоптических ядер гипоталамуса и по их аксонам поступает в срединное возвышение гипоталамуса. Из него по воротной вене КРГ перемещается в гипофиз к клеткам-мишеням — кортикотрофам. КРГ занимает места на своих рецепторах на поверхности кортикотрофов и стимулирует в них синтез и секрецию АКТГ.

3.Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ). ГнРГ стимулирует синтез и секрецию гонадотропных гормонов. По строению он является декапептидом и синтезируется в нейронах преоптических ядер гипоталамуса. По их аксонам ГнРГ перемещается в срединное возвышение гипоталамуса и затем — по воротной вене в гипофиз, к клеткам-мишеням — гонадотрофам. ГнРГ занимает свои рецепторы на поверхности гонадотрофов и стимулирует в них синтез и секрецию гонадотропных гормонов: фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). ГнРГ секретируется пульсаторно, через каждые 40-60 мин. Подобно ГнРГ пульсаторно секретируются ФСГ и ЛГ.

При введении гонадолиберина отмечается его быстрое накопление в печени, почках и гипофизе. Период полураспада гонадолиберина в плазме составляет около 3-6 мин. Однако имеются данные, что спустя это время в крови выявляется второй компонент гормона, период полураспада которого составляет около 20-30 мин. Гонадолиберин инактивируется гомогенатами печени, почек, яичников, нервной ткани, включая ткани гипоталамуса.

4. Соматотропин-рилизинг-гормон(СТРГ), соматолиберин. Соматотропинвысвобождающий фактор был выделен из гипоталамуса еще в 1964 г., но его химическая структура была установлена лишь в 1982 г., когда из опухоли поджелудочной железы больных акромегалией был изолирован указанный полипептид. Молекула соматолиберина включает 44 аминокислотных остатка, причем биологическую активность проявляет ее часть с первыми 29 аминокислотными остатками. В сыворотке крови и тканях соматолиберин присутствует в различных молекулярных формах. СТРГ стимулирует синтез и секрецию гормона роста. Он синтезируется в нейронах дугообразных ядер гипоталамуса и по их аксонам поступает в срединное возвышение гипоталамуса. Из последнего СТРГ по воротной вене поступает в гипофиз к клеткам-мишеням — соматотрофам. СТРГ занимает рецепторы на поверхности соматотрофов и стимулирует синтез и секрецию гормона роста.

5.Пролактинстимулирующий гормон (ПрСГ) (пролактинвысвобождающий фактор). ПрСГ стимулирует синтез и секрецию пролактина. По строению ПрСГ аналогичен тиреотропин-рилизинг-гормону. Возможно, это один и тот же гормон. ПрСГ стимулирует только лактотрофы и синтез в них пролактина. ПрСГ по аксонам нейронов, в которых он синтезировался, поступает в срединное возвышение гипоталамуса и затем по воротной вене к лактотрофам гипофиза. ПрСГ занимает места на своих рецепторах на лактотрофах и стимулирует синтез и секрецию пролактина.

6. Соматостатин. При попытках выделить из гипоталамуса овец соматолиберин в лаборатории, руководимой Р. Гелемином, в 1973 г. был получен полипептид, который угнетал высвобождение гормона роста из культуры гипофиза крыс. В том же году была расшифрована структура соматостатина.

Соматостатин оказывает прямое действие на ЦНС. Он вызывает различные поведенческие, двигательные и электрофизиологические изменения при введении в гиппокамп, кору головного мозга. Он тормозит секрецию гормона роста и тиреотропного гормона, а также оказывает влияние на моторную и секреторную функции пищеварительной системы, ее кровоснабжение и кишечную абсорбцию. Соматостатин является тетрадекапептидом, синтезируется внейронах паравентрикулярных ядер гипоталамуса. По их аксонам соматостатин перемещается в срединное возвышение гипоталамуса. Далее соматостатин по воротной вене поступает в гипофиз к клеткам-мишеням — соматотрофами тиреотрофам, занимает места на рецепторах этих клеток и тормозит секрецию гормона роста и ТТГ. Соматостатин, кроме гипоталамуса, синтезируется в D-клетках островков поджелудочной железы и в кишечнике, парафолликулярных С-клетках щитовидной железы.

7.Пролактинингибирующий гормон (допамин).Поступая из срединного возвышения гипоталамуса в воротную вену гипофиза, он достигает лактотрофов, занимает свои рецепторы на их поверхности и тормозит секрецию пролактина.

В настоящее время считают, что роль пролактостатина в организме выполняет дофамин. Это подтверждает и клиническая практика, показавшая успешное применение для лечения гиперпролактинемии агонистов дофамина (парлодел, лизурид и др.).

Все гипофизотропные гормоны, за исключением допамина, являются пептидами. Механизм действия их подобен таковому других пептидных гормонов, вторичным мессенджером у них является цАМФ, в ряде случаев тиреолиберин и гонадолиберин, ионы Са⁺⁺.

Таким образом, деятельность ряда желез внутренней секреции контролируется гипоталамо-гипофизарной системой (схема 2.1).

Схема 2.1.Функционирование эндокринных желез, зависимых от гипоталамо-аденогипофизарной системы.

Основной принцип регуляции функций гипоталамо-гипофизарной системы и периферических желез является механизм отрицательной обратной связи: гипоталамус стимулирует гипофиз, тропные гормоны гипофиза стимулируют функцию зависимых от них периферических эндокринных желез, а их гормоны, оказывая свой эффект на периферии, тормозят секрецию гормонов гипоталамуса и гипофиза. Этот механизм отрицательной обратной связи поддерживает функцию эндокринных желез (рис. 2.3).

Рис.2.3. Связь между нервными и эндокринными механизмами в гипоталамо-гипофизарной системе.

Однако деятельность ряда эндокринных желез не зависит от гипоталамо-гипофизарной системы:

1. Паращитовидные железы. Синтезируют паратиреоидный гормон (ПТГ). Функция ПТГ — резервация Са⁺⁺ в организме. Стимулом для секреции является снижение уровня ионизированного кальция в сыворотке крови. Тормозит секрецию ПТГ, повышение уровня Са⁺⁺ в крови.

2. С-клетки, или парафолликулярные клетки, в щитовидной железе синтезируют гормон кальцитонин. Его секреция регулируется уровнем Са⁺⁺ в сыворотке крови. Стимулирует секрецию кальцитонина повышение уровня ионизированного кальция в сыворотке крови, а тормозит — понижение уровня Са⁺⁺ в крови.

3. а) β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы синтезируют и секретируют инсулин. Стимулом для секреции является повышение уровня глюкозы в крови;

б) глюкагон синтезируется α-клетками островков. Стимулом для секреции служит снижение уровня глюкозы в крови.

Таким образом, регуляция деятельности перечисленных желез осуществляется самим продуктом действия гормонов. Это отрицательная обратная связь, или «+» «-» взаимодействия (рис. 2.4.).

Существуют и более сложные процессы регуляции деятельности эндокринных желез. Так, альдостерон секретируется клетками клубочковой зоны коры надпочечников. Стимулирующий эффект АКТГ на секрецию альдостерона минимален. Стимулирует секрецию альдостерона ренин-ангиотензионная система (см. «Гормоны коры надпочечников»).

Рис. 2.4. Простая обратная связь в регуляции секреции эндокринных желез.

Таким образом, регуляция деятельности эндокринных желез осуществляется разнообразными механизмами, однако ведущую роль в регуляции их активности играет ЦНС. Пути влияния ЦНС на эндокринную систему суммированы на рис. 2.5.

Рис. 2.5. Пути влияния нервной системы на секрецию гормонов.

Во-первых, в гипоталамусе секретируются нейрогормоны (RF, статины), поступающие в кровь и оказывающие дистантное действие на аденогипофиз. Другая группа нейрогормонов (АДГ, окситоцин) депонируются в нейрогипофизе, а затем поступают в циркуляцию. Кроме того, контроль секреции гормонов осуществляется вегетативной нервной системой, а также симпатоадреналовой системой, центры которых расположены в ЦНС (парагипофизарный путь управления).

Функциональная активность нейросекреторных систем регулируется симпатической и парасимпатической нервной системой. Гормоногенез в передней доле гипофиза зависит от активности симпатической нервной системы, причем дифференцированно для каждой гормонопоэтической функции. Помимо прямого действия СНС на гипофиз, нужно учитывать и влияние СНС на гипоталамус и на кровообращение в сосудах портальной системы.

Структуры гипоталамуса и все, что влияет на них, вызывают изменения в продукции гормонов. Например, СХЯ и эпифиз регулируют биологические часы, в том числе и гормональные.