Гормонотерапия

Гормонотерапия, в отличие от химиотерапии, представляет собой не толь­ко лекарственное, но также хирургическое и лучевое воздействие на эндок­ринную систему. Методом радикального лечения больных, даже при гормо­нально зависимых опухолях, она не является. На протяжении целого столетия гормонотерапию применяют с целью паллиативного лечения распространен­ных злокачественных новообразований.

Для справки

G. Beatson в 1896 г. впервые добился регресса рака молочной железы у жен­щины после удаления яичников. С. Huggins и С. Hodges в 1941 г. доказали, что орхоэктомия или введение эстрогенов вызывают регрессию рака предстательной железы.

В истории гормонотерапии прослеживаются 2 этапа.

На первом этапе лечение сводилось к снижению продук­ции стероидных гормонов.

Для этого основные органы, продуцирующие стероидные гормоны, яич­ники или яички, удаляли оперативным путем или подвергали воздействию лучевой терапии.

Уровень гормонов в крови снижался, и у части больных наступала ремиссия. Многолетний опыт применения овариоэктомии и орхидэктомии показал, что для ликвидации стимулирующего влияния гормонов на клетки опухоли этого недостаточно. Выяснилось, что низкое содержание стероидных гормонов в крови стимулирует продукцию гонадотропного рилизинг-гормона гипоталамусом и фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона гипофизом. Вследствие этого стимулируется выработка андрогенов надпочечниками. Андрогены в тканях и в самой опухоли претер­певают ряд молекулярных изменений, в результате которых превращаются в эстрогены, содержание их в крови и в опухоли вновь повышается, и рост но­вообразования возобновляется.

В прежние годы у таких больных приходилось прибегать к адреналэктомии и гипофизэктомии. В настоящее время эти операции не производятся.

Широко использовали гормоны противоположного пола. У некоторых больных достигали успеха, но эффект был непродолжительным, а лечение сопровождалось серьезными осложнениями.

Второй этап развития гормонотерапии, наступивший в последнюю чет­верть века, базируется на понимании закономерностей молекулярной биоло­гии опухолей и действия гормонов на клетку.

© В настоящее время лечебные воздействия направлены пре­имущественно на то, чтобы не допустить поступления в клетки опухоли стимулирующего ДНК сигнала от стероид­ных гормонов.

Это достигается, в первую очередь, блокадой гормональных рецепторов.

Для справки

Рецепторы гормонов - особые белковые молекулы в клеточной мембране гормонозависимых органов, которые связываются с молекулами соответствую­щих гормонов, образуя комплекс «рецептор-гормон», и обеспечивают проникно­вение молекулы гормона в цитоплазму клетки и доставку ее к ядру.

При злокачественных новообразованиях гормональные рецепторы обра­зуются во многих клетках опухоли. При наличии рецепторов в 10 и более процентах клеток опухоль считается гормонально позитивной. Гормональ­ное лечение приводит к ремиссии у 50-70% больных. При меньшем проценте клеток с высокой концентрацией рецепторов опухоль называют гормонально негативной. Гормонотерапия при таких опухолях мало эффективна.

Гормональные препараты. В качестве противоопухолевых средств ис­пользуют гормональные препараты различных групп и разного механизма действия. В последние годы наиболее часто применяют антиэстрогены, антиандрогены, ингибиторы ароматазы и агонисты (аналоги) рилизинг-гормона.

Для справки

Антиэстрогены {тамоксифен, торемифен, ралоксифен) иантиандроге­ны (касодекс, флутамид и др.) - блокируют рецепторы в опухолевых клетках, препятствуя поступлению в клетку эстрогенов или андрогенов.

Ингибиторы ароматазы (аримидекс, фемара, экземестан) — подавляют активность ароматазы - фермента из группы цитохрома Р-450, играющего ключе­вую роль в превращении андрогенов в эстрогены. (У женщин в менопаузе и после овариоэктомии эстрогены образуются в тканях и в опухоли из андрогенов, про­дуцируемых надпочечниками.)

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (золадекс, бусерелин) имеют структуру, близкую к рилизинг-гормону, но значительно превосходят его по актив­ности. Благодаря сходству с либеринами они связываются с рецепторами в гипо­физе и блокируют их, препятствуя соединению с самим гормоном. Без стимули­рующего сигнала от гипоталамуса, гипофиз снижает продукцию ФСГ, а яичники и яички - выработку эстрогенов и андрогенов.

При раке предстательной железы применяют антиандрогенные препара­ты. По своей структуре они делятся на стероидные (андрокур) и нестероид­ные антиандрогены (касодекс, флутамид, анандрон). Нестероидные приме­няются чаще.

Для справки

Тамоксифен (зитазониум, нолвадекс) - наиболее распространенный антиэстрогенный препарат. Синтезирован A. Walpol в 1963 г. как контрацептив. Блокиру­ет рецепторы эстрогенов у 50-70% больных раком молочной железы с положи­тельными рецепторами. Влияет на факторы роста, замедляет рост сосудов и ус­коряет апоптоз.

Широко используется у больных в менопаузе с положительными и неиз­вестными рецепторами эстрогенов.

Ралоксифен - антиэстрогенный препарат, который вначале использовался для профилактики остеопороза у женщин. В постменопаузе снижает на 70% риск рака молочной железы. В отличие от тамоксифена не повышает риска рака эндо­метрия. Выпускается в таблетках по 60 мг. Применяется по 60 или 120 мг/сут.

Для справки

Касодекс - нестероидный антиандрогенный препарат. Показания к примене­нию такие же, как у флутамида. По сравнению с последним легко переносится, реже вызывает диарею. Выпускается в таблетках по 50 мг. Принимается по 1 таб. в день.

Для справки

Флутамид - нестероидный антиандрогенный препарат, блокирует рецепторы андрогенов. Применяется при распространенных формах рака предстательной железы. Обычно в сочетании аналогами гонадотропного рилизинг-гормона.

Побочные эффекты: тошнота и приливы. Возможна диарея. Выпускается в таблетках, применяется в дозе 250 мг 3 в день.

Экземестан (аромазин) - стероидный ингибитор ароматазы второго поколе­ния. У больных в менопаузе избирательно связывается с ферментом ароматазой, вызывая регрессию опухоли или длительную стабилизацию процесса. Частота и продолжительность положительного ответа выше, чем при использовании тамоксифена. Хорошо переносится. Побочные эффекты: тошнота и приливы. Выпуска­ется в таблетках, применяется в дозе 25 мг/сут.

Агонисты гонадотропного рилизинг-гормона (АГРГ) непосредственно с опухолью не связываются. Они прерывают стимулирующий клетку пролиферативный сигнал на пути от гипоталамуса к гипофизу. Тем самым снижают продукцию ФСГ и оказывают тормозящее влияние на выработку эстрадиола при раке молочной железы и тела матки и тестостерона при раке предста­тельной железы. Действие их на опухоль идентично эффекту овариоэктомии или орхидэктомии. Преимуществом является возможность восстановить функцию органов и возобновить синтез гормонов после прекращения лече­ния. Лишь немногие из них (золадекс, бусерелин и др.) находят клиническое применение.

Одним из ограничений для использования АГРГ является необходимость постоянно поддерживать содержание препарата в крови на высоком уровне. Это достигается выпуском депонированных лекарственных форм, которые созданы для золадекса.

Различия в механизме лечебного действия лекарств разных групп послу­жили основой для совместного использования комбинаций гормональных препаратов. При раке предстательной железы сочетание нестероидных антиандрогенов с агонистами гонадотропного рилизинг-гормона получило назва­ние максимальной андрогенной блокады (МАБ), оно является «золотым стандартом» паллиативного лечения распространенных форм этой опухоли.

Кроме препаратов перечисленных групп применяют прогестины, эстроге­ны, андрогены. Их используют по специальным показаниям в качестве средств последующих линий лечения.

Показания к гормонотерапии.Гормонотерапию в качестве самостоя­тельного метода радикального лечения при ранних стадиях злокачественных опухолей не применяют. Ее назначают при распространенных формах ново­образований или в дополнение к радикальному хирургическому лечению.

Наиболее широкое применение гормонотерапия находит у женщин при раке молочной железы и тела матки, а у мужчин при раке предстательной же­лезы. При других гормонально зависимых опухолях ее используют реже.