СИНТЕЗ И РАСПАД ГЛИКОГЕНА.

Гликоген — основной резервный полисахарид в клетках животных и человека, так как он плохо растворим в воде и не влияет на осмотическое давление в клетке, по­этому в клетке депонируется гликоген, а не свобод­ная глюкоза.

Разветвленная структура гликогена создает большое количество концевых мономеров. Это способствует работе ферментов, отщепляющих или присоединяющих мономеры при распаде или син­тезе гликогена, так как эти ферменты могут одно­временно работать на нескольких ветвях молеку­лы гликогена.

Гликоген депонируется главным образом в печени и скелетных мышцах. Гликоген хранится в цитозоле клеток в форме гранул. С гранулами связаны и не­которые ферменты, участвующие в обмене глико­гена, что облегчает им взаимодействие с субстратом. Синтез и распад гликогена протекают разными ме­таболическими путями (рис 4).

Гликоген синтезируется в период пищеварения (1—2 ч после приема углеводной пищи). Синтез гли­когена требует энергии. При включении одного мо­номера в

полисахаридную цепь протекают 2 реак­ции, сопряженные с расходованием АТР и UTP ( реакции 1 и 3).

После образования глюкозо-6-фосфата (гексокиназная реакция) происходит внутримолекулярный перенос остатка фосфорной кислоты из 6-го положения в 1-е. При этом образуется глюкозо-1-фосфат:

После изомеризации глюкозо-6-фосфата в глюкозо-1-фосфат протекает дополнительная активация глюкозного фрагмента. При этом расходуется 1 молекула УТФ, что эквивалентно расходованию 1-й молекулы АТФ. В результате образуется активированная форма - УДФ-глюкоза (рис. 4).

Затем с УДФ глюкозный остаток переносится на молекулу гликогена. Удлинение цепи гликогена катализирует фермент гликогенсинтетаза. Таким образом, цепь гликогена становится на 1 глюкозный фрагмент длиннее. Гликоген, в отличие от растительного крахмала, более сильно разветвлен. Для формирования ответвлений существует специальный фермент, который называется "гликогенветвящий фермент" .

Молекула гликогена синтезируется не с "нуля", а происходит постепенное удлинение уже имеющегося кусочка цепи: "затравки" или праймера. И при распаде гликогена никогда не происходит полного разрушения его молекул.

Для включения одного остатка глюкозы в молекулу гликогена клетка расходует 2 молекулы АТФ. При распаде гликогена эта АТФ не регенерирует, а освобождается только Ф_н (неорганический фосфат).

Ключевым ферментом синтеза гликогена является гликогенсинтаза. Это "пункт вторичного контроля" (рис. 5).

Регуляция гликогенсинтазы: она активируется избытком глюкозо-6-фосфата. Поэтому если глюкозо-6-фосфат другими путями утилизируется медленно, то возрастание его концентрации приводит к увеличению скорости синтеза гликогена. Реакция, катализируемая гликогенсинтазой, необратима.

Мобилизация гликогена происходит в основном в период между приемами пищи и ускоряется во врем физической работы. Этот процесс происходит путем последовательного отщепления остатков глюкозы в виде глюкозо-1-фосфата с помощью гликогенфосфорилазы (рис. 4). Этот фермент не расщеп­ляет a1,6-гликозидные связи в местах разветвле­ний, поэтому необходимы еще 2 фермента, после действия которых глюкозный остаток в точке вет­вления освобождается в форме свободной глюко­зы (реакции 2, 3). Гликоген распадает­ся до глюкозо-6-фосфата без затрат АТР.

Регуляция гликогенфосфорилазы: угнетается избытком АТФ, активируется избытком АДФ.

Рисунок 5

Распад гликогена в печени и мышцах имеет одну различающую их реакцию, обусловленную наличи­ем в печени фермента фосфатазы глюкозо-6-фосфа­та (табл. 1).

Таблица 1.

Присутствие в печени глюкозо-6-фосфатазы обусловливает главную функцию гликогена печени -освобождение глюкозы в кровь в период между при­емами пищи и использование ее другими органами. Таким образом, мобилизация гликогена печени обеспечивает содержание глюкозы в крови на по­стоянном уровне. Это обстоятельство является обя­зательным условием для работы других органов и особенно мозга. Через 10—18 ч после приема пищи запасы гликогена в печени значительно истощают­ся, а голодание в течение 24 ч приводит к полному его исчезновению. Глюкозо-6-фосфатаза содержит­ся также в почках и клетках кишечника.

Функция мышечного гликогена заключается в высвобождении глюкозо-6-фосфата, используемого в самой мышце для окисления и получения энергии,

Переключение процессов синтеза и мобилиза­ции гликогена в печени происходит при переходе состояния пищеварения в постабсорбтивный пери­од или состояния покоя на режим мышечной рабо­ты. В переключении этих метаболических путей в печени участвуют инсулин, глюкагон и адреналин, а в мышцах — инсулин и адреналин.

Влияние этих гормонов на синтез и распад гли­когена осуществляется путем изменения в противо­положном направлении активности 2 ключевых ферментов — гликогенсинтазы и гликогенфосфорилазы - с помощью их фосфорилирования и дефосфорилирования.

Первичным сигналом для синтеза инсулина и глюкагона является изменение концентрации глюкозы в крови. Инсулин и глюкагон постоянно присутству­ют в крови, но при переходе из абсорбтивного со­стояния в постабсорбтивное изменяется их относи­тельная концентрация —инсулин-глюкагоновый индекс. Таким образом, главным переключающим фактором в печени является инсулин-глюкагоновый индекс.

В постабсорбтивном периоде инсулин-глюкаго­новый индекс снижается и решающим фактором яв­ляется влияние глюкагона, который стимулирует рас­пад гликогена в печени. Механизм действия глюкагона включает каскад реакций, приводящий к активации гликогенфосфорилазы.

В период пищеварения преобладающим явля­ется влияние инсулина, так как инсулин-глюкаго­новый индекс в этом случае повышается. Под влия­нием инсулина происходит:

а) стимуляция транспорта глюкозы в клетки мы­шечной ткани;

б) изменение активности ферментов путем фос­форилирования и дефосфорилирования. Так, на­пример, инсулин активирует фосфодиэстеразу и снижает концентрацию сАМР в клетке. Кроме этого, инсулин активирует фосфатазу гликоген­синтазы, последняя дефосфорилируется и пере­ходит в активное состояние;

в) изменение количества некоторых ферментов путем индукции и репрессии их синтеза. Напри­мер, инсулин индуцирует синтез глюкокиназы, ускоряя тем самым фосфорилирование глюкозы в печени.

Адреналин имеет сходный с глюкагоном меха­низм действия на клетки печени.Но возможно включение и другой эффекторной сис­темы передачи сигнала в клетку печени. Тип рецепторов, с которыми взаимодействует адрена­лин, определяет, какая система будет использована. Так, взаимодействие адреналина с b-рецепторами клеток печени приводит в действие аденилатциклазную систему. Взаимодей­ствие же адреналина с a,-рецепторами включает инозитолфосфатный механизм трансмембранной передачи гормонального сигнала. Результатом действия обеих систем являются фос­форилирование ключевых ферментов и переклю­чение синтеза гликогена на его распад (рис.6, 7).

Активация адреналином мышечной глико­генфосфорилазы происходит иначе, так как распад гликогена в скелетных мышцах стимулируется мы­шечными сокращениями. Киназа фосфорилазы (Са²⁺-зависимая) активируется при мышеч­ной работе под влиянием нервного импульса, так как в саркоплазме в этом случае возрастает концентра­ция ионов кальция. Это еще один механизм ускоре­ния распада гликогена в мышце. Результатом действия адреналина в мышцах также являются актива­ция сАМР-зависимых протеинкиназ и активация фосфорилазы путем ее фосфорилирования (рис. 8).

При передаче сигнала от гормона через внутри­клеточные посредники происходит значительное его усиление, поэтому активация фосфорилазы глико­гена при участии любой системы передачи сигнала в клетку позволяет быстро образовать большое ко­личество глюкозы из гликогена. В мышцах это име­ет большое значение для совершения интенсивной работы в условиях стресса, например при убегании от опасности.

При умеренной нагрузке в мышцах действует другой механизм регуляции активности гликогенфосфорилазы – аллостерическая регуляция продуктами распада АТФ (АМФ).

При переходе из постабсорбтивного состоя­ния в абсорбтивное или по окончании мышечной работы прекращается секреция гормонов и вся сис­тема возвращается в исходное неактивное состоя­ние. Аденилатциклаза и фосфолипаза С инактивируются. сАМР разрушается фосфодиэстеразой, что вызывает переход всех внутриклеточных ферментов каскада в неактивную форму.

Значение регуляции скоростей синтеза и рас­пада гликогена в печени заключается в обеспечении постоянства концентрации глюкозы в крови. Регу­ляция обмена гликогена в мышцах обеспечивает энергетическим материалом как интенсивную рабо­ту мышц, так и энергозатраты в состоянии покоя.

Рисунок 6

Рисунок 7