Ацетилювання гістонів

Нуклеосоми та хроматинова фібрила в цілому виступають як загальний репресор генної активності. Тим самим вони допомагають забезпечити загальну інактивацію більшості генів в еукаріотичній клітині, за винятком тих, чия активація здійснюється за участю ТФ. Ключовим моментом механізмів активації є підвищення доступності регуляторних сайтів у складі промоторів, що забезпечується, зокрема, специфічними модифікаціями гістонових хвостів. Специфічна картина (патерн) модифікацій відіграє також і зворотну роль у здійсненні гарантованої репресії гетерохроматинових ділянок.

Серед інших модифікацій ацетилювання залишків Lys (у певних консервативних позиціях) майже завжди корелює з активацією транскрипції – ацетильовані гістонацетилтрансферазами гістони акумулюються в активних промоторах, і навпаки – дія гістондеацетилаз призводить до інактивації. Гістонацетилтрансферази (НАТ) входять до складу мультибілкових комплексів, які часто є компонентами енхансосом. НАТ-комплекси можуть рекрутуватися до промоторів транскрипційними факторами чи кофакторами (наприклад, активаційним доменом гормонового рецептора). Зв’язування НАТ може індукуватися іншими гістоновими модифікаціями, скажімо, через впізнання фосфорильованого Ser₁₀ гістону Н3. Крім того, часто до складу НАТ входять бромодомени – структурні модулі, які мають специфічну спорідненість до ацетильованих лізинів. Тобто НАТ упізнають Lys, уже ацетильовані іншими НАТ, і здійснюють ацетилювання сусідніх нуклеосом, підтримуючи таким чином ацетильований статус певної ділянки хроматину.

Механізми головних впливів ацетилювання гістонів на структуру хроматину та активацію транскрипції полягають у наступному:

• Ацетилювання сприяє деконденсації хроматинової фібрили за рахунок зниження позитивного заряду головних факторів конденсації, якими є гістонові хвости. У результаті знижується спорідненість ацетильованих нуклеосом до гістону Н1, що далі сприяє деконденсації фібрили. Розгортання фібрили й тимчасова дисоціація Н1 створює вікно можливості для зв’язування регуляторних факторів на виході ДНК з нуклеосоми та з міжнуклеосомною лінкерною ДНК.

• Хоча ацетилювання гістонів не змінює структуру нуклеосоми, зниження позитивного заряду гістонових хвостів призводить до дестабілізації нуклеосоми на виході з неї нуклеосомної ДНК за рахунок підвищення електростатичного розштовхування між сусідніми витками нуклеосомної суперспіралі. У результаті полегшується тимчасове руйнування нуклеосом іншими факторами: перенесення гістонів на проміжні акцептори та робота комплексів ремоделювання хроматину (див. нижче).

• Ацетильовані лізинові залишки гістонів можуть безпосередньо впізнаватися факторами й кофакторами транскрипції. Так, наявність бромодомену у складі TAF_II250 (див. вище) сприяє підвищенню локальної концентрації TFIID у ацетильованих ділянках хроматину.