Цитокины

Цитокины являются небольшими белками, участвующими в межклеточной передаче сигналов. Они регулируют пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток, хемотаксис, экспрессию антигенов и маркеров, переключение синтеза иммуноглобулинов на другие классы, цитотоксичность макрофагов и формирование очага воспаления.

Для цитокинов наиболее характерны (В.А.Черешнев, 2004):

- зависимость биосинтеза от функционального состояния секретирующих их клеток;

- условность действия на клетки-мишени (влияние на одну и ту же структуру, может различаться);

- локальность действия;

- тотальность и полифункциональность действия на различные типы клеток;

- кооперативность действия (влияние на мишени осуществляется во взаимодействии с другими регуляторными факторами);

- избыточность действия (большинство цитокинов дублируют друг друга, поэтому отсутствие одного из них, как правило, не приводит к фатальным последствиям);

- тотальность и избирательность выработки (продуцируются многими клетками организма, но наиболее интенсивно - хелперами и макрофагами).

Цитокины по преимущественным эффектам и месту выработки делят на лимфокины, интерлейкины (ИЛ), колониестимулирующие факторы (КСФ), факторы роста (ФР), интерфероны, факторы некроза опухоли и др. К лимфокинам относят цитокины, которые синтезируются лимфоцитами. Они преимущественно регулируют гемопоэз, а также пролиферацию и дифференцировку клеток иммунной системы. Интерлейкинами называются цитокины, синтезируемые, в основном, Т-лимфоцитами.

К наиболее изученным цитокинам относятся:

Интерлейкин-1 вырабатывается лимфоцитами и макрофагами в присутствии бактериальных эндотоксинов, а также появляющихся при воспалении цитокинов. Даже при кратковременном увеличении его концентрации в крови, ИЛ-1 стимулирует продукцию ИЛ-6 (важнейший медиатор острой фазы воспаления) и ИЛ-8 (хемокин), а также подействовать на гипоталамус (снижает аппетит и повышает температуру тела), гепатоциты, красный костный мозг и обмен веществ в различных тканях (уменьшает безжировую массу тела). Местное действие ИЛ-1 сопровождается расширением артериол, повышением проницаемости капилляров, гиперемией, нарастанием отека, хемотаксисом лейкоцитов и, в конечном итоге, клеточной инфильтрацией тканей в области повреждения.

Чувствительные к ИЛ-1 клетки есть практически во всех системах организма, но в первую очередь на ИЛ-1 реагируют:

- T-хелперы - быстро мигрируют в зону локализации патогена и аутокринно регулируют собственную пролиферацию.

- наивные B-лимфоциты - становятся более чувствительными к ИЛ-2 и антигену на антигенпредставляющих клетках, а зрелые B-клетки - усиленно пролиферируют.

- нейтрофилы - усиливают хемотаксис, дегрануляцию и вызывают «кислородный взрыв».

- макрофаги – наряду с характерными для нейтрофилов реакциями, вырабатывают ИЛ-1, ИЛ-6 и факторы некроза опухоли, а также увеличивают экспрессию антигена с молекулами ГКГС.

- NК-клетки – становятся наиболее цитотоксичными и чувствительными к ИЛ-2, а также начинают сами продуцировать ИЛ-2 и γ-интерферон.

- базофилы и тучные клетки - выделяют содержимое своих гранул.

- фибробласты – пролиферируют, а также индуцируют синтез коллагена, ИЛ-6, КСФ и β-интерферон.

- клетки эндотелия - пролиферируют (ускоряется рост кровеносных сосудов в зонах повреждения), изменяют экспрессию эндотелиальных антигенов, усиливают адгезивность к другим клеткам

- гепатоциты - снижают синтез альбумина, но усиливают выработку белков острой фазы воспаления.

- клетки красного костного мозга - усиливают гемопоэз.

- клетки мозга - усиливают пролиферацию клеток нейроглии, а также продукцию ПГЕ₂ и адренокортикотропина (АКТГ).

- опухолевые клетки - подвергаются некрозу и апоптозу.

Конечными эффектами ИЛ-1 являются: активация опсонинов системы комплемента, усиление фагоцитоза, подавление размножения бактерий и вирусов (гипертермией), а также активация лимфоцитов. Синергистом большинства эффектов ИЛ-1 являются факторы некроза опухоли.

Интерлейкин-2 - продуцируется T-хелперами и ЦТЛ в присутствии антигена на антигенпредставляющих клетках и ряда других (ИЛ-1, ИЛ-6, факторы некроза опухоли и интерфероны) цитокинов.

Интерлейкин-2 активирует натуральные киллеры и T-клетки, стимулирует рост B-клеток и выработку ими антител, а также может являться фактором роста T-лимфоцитов и повышать в красном костном мозге их чувствительность к другим цитокинам.

Таким образом, ИЛ-2 стимулирует пролиферацию лимфоцитов и активирует их борьбу с патогенами.

Интерлейкин-3 вырабатывается активированными Т-хелперами и макрофагами, а также ЦТЛ и тимоцитами. Он приводит к созреванию лимфоцитов, тучных клеток и базофилов, а вместе с ГМ-КСФ - предшественников макрофагов. Поэтому ИЛ-3 называют ростовым и дифференцирующим фактором для всех кроветворных ростков.

Интерлейкин-4отличается от других цитокинов видовой специфичностью. Он, вырабатывается стимулированными хелперами, тучными клетками и стромой красного костного мозга. ИЛ-4 ускоряет пролиферацию и дифференцировку макрофагов, тучных клеток, активных лимфоцитов и секрецию B-клетками IgE. Он также усиливает экспрессию на макрофагах антигенов и рецептора для IgG. В присутствии Г-КСФ, ИЛ-4 обеспечивает быстрое размножение клеток гранулоцитарного и моноцитарного ростков, с эритропоэтином - эритроидных предшественников, а с ИЛ-1 - мегакариоцитарного пути.

Перечисленные свойства, позволяют называть ИЛ-4 гемопоэтином, а также фактором роста и дифференцировки полипотентной стволовой кроветворной клетки и B-лимфоцитов.

Интерлейкин-5 в основном вырабатывается активированными T-хелперами и действует на стимулированные тем же антигеном лимфоциты. B-клетки при этом становятся более чувствительными к ИЛ-2 и продуцируют иммуноглобулины (особенностью ИЛ-5 является способность стимулировать выработку IgA). ИЛ-5 также усиливает пролиферацию предшественников эозинофилов и продукцию активных метаболитов кислорода зрелыми эозинофилами.

При одновременном действии ИЛ-2 и ИЛ-5 T-клетки становятся способны созревать до ЦТЛ.

Интерлейкин-6 одним из первых участвует в развитии иммунного ответа и воспаления. Он вырабатывается активными хелперами, макрофагами, фибробластами, эндотелиоцитами и кератиноцитами. При этом стимулируется пролиферация эндотелиоцитов, гепатоцитов, кератиноцитов, пролиферация и дифференцировка остеобластов, рост нервов и синтез коллагена фибробластами. Он также подготавливает пролиферацию T-лимфоцитов в ответ на антиген и усиливает продукцию ИЛ-2 активными хелперами. При вирусной инфекции, ИЛ-6 усиливает экспрессию антигена, способствуя продукции ЦТЛ и повышая чувствительность к ним зараженных клеток. ИЛ-6 также (вместе с ИЛ-4) стимулирует образование плазмоцитов и синтез белков острой фазы воспаления в печени.

Конечными результатами выработки ИЛ-6 являются: активация системы комплемента, усиление фагоцитоза, подавление размножения бактерий и вирусов, а также усиление специфического иммунного ответа.

При действии на гипоталамус, ИЛ-6 способствует развитию лихорадки и секреции АКТГ, а также завершению воспалительных реакций.

Интерлейкин-7 продуцируется стромой красного костного мозга и тимуса, что приводит к стимуляции развития пре B- и T-клеток.

Интерлейкин-8 (хемокин) секретируется макрофагами, фибробластами и кератиноцитами под действием бактериальных эндотоксинов и цитокинов (главным образом факторов некроза опухоли и ИЛ-1). Он стимулирует пролиферацию кератиноцитов, гладкомышечных клеток и эндотелиоцитов, а также активирует хемотаксис моноцитов и нейтрофилов в очаг воспаления и выход ферментов из нейтрофилов. Это происходит в связи с повышением силы связывания циркулирующих клеток с эндотелием сосудов (факторы некроза опухоли способствуют замедлению движения лейкоцитов с кровью, а ИЛ-8 - останавливает их).

При эндокринном влиянии ИЛ-8 вызывает гипертермию.

Интерлейкин-9 (продуцируется T-хелперами и тучными клетками) в сочетании с ИЛ-2, -3, -4 и эритропоэтином стимулирует эритропоэз, пролиферацию тучных клеток и активированных T-клеток.

Интерлейкин-10 вырабатывается T-хелперами клеточного иммунитета, макрофагами и ЦТЛ. Он подавляет синтез цитокинов T-хелперами гуморального иммунитета, пролиферацию T- и B-лимфоцитов, активность макрофагов, а также синтез IgM и IgA.

Интерлейкин-11 (выделяется стромальными клетками красного костного мозга и фибробластами легких плода) в сочетании с ИЛ-3 и ИЛ-4 стимулирует гемопоэз (особенно тромбоцитопоэз), пролиферацию предшественников лимфоцитов и клеток, участвующих в развитии воспаления.

Интерлейкин-12 (вырабатывается B-клетками, активированными макрофагами и захватившими патогены дендритными клетками) индуцирует образование T-клеток второго типа, выработку антител и белков острой фазы воспаления, а также вместе с α- и β-интерферонами активирует NK-клетки, а вместе с факторами некроза опухоли обеспечивает выработку этими клетками γ-интерферона.

Интерлейкин-13 (продуцируется активированными T-хелперами гуморального иммунитета) стимулирует синтез IgE, пролиферацию B-клеток и презентацию ими антигена.

Интерлейкин-14 (вырабатывается T-лимфоцитами) способствует образованию зрелых долгоживущих эффекторных B-клеток и их устойчивости к апоптозу.

Интерлейкин-15 (продуцируется макрофагами) стимулирует пролиферацию T-клеток, дифференцировку ЦТЛ и NK-клеток.

Факторы некроза опухолисинтезируются активированными макрофагами и NК-клетками в очаге инфицирования. Это вызывает местное увеличение диаметра сосудов, обеспечивает синтез на их эндотелии адгезивных молекул (селектинов), стимулирует пролиферацию лимфоцитов, эндотелиоцитов, фибробластов и синтез ими коллагена, потенцирует дифференцировку остеокластов и активирует фагоциты. Наряду с перечисленными свойствами, данные факторы обладают противоопухолевой активностью, а при попадании в системный кровоток стимулируют продукцию ИЛ-6 (один из важнейших медиаторов острой фазы воспаления).

Основное значение факторов некроза опухоли заключается в его способности формировать очаг воспаления и (в присутствии интерферонов) лизировать опухолевые клетки на ранней стадии их развития.

Быстрый рост уровня в крови факторов некроза опухоли и ИЛ-1 (начинается через 3-6 часов после повреждения тканей, а через 8-15 часов их биосинтез становится максимальным и сохраняется на этом уровне несколько суток), как правило, сопровождается и системными реакциями (гипертермия, изменения содержания в крови лейкоцитов и белков острой фазы).

При длительных воспалительных процессах в костный мозг могут мигрировать Т-хелперы, и там продуцировать ИЛ-1 и факторы некроза опухоли. Они стимулируют пролиферацию стволовой кроветворной клетки, но тормозят созревание эритроцитов. Благодаря этому возрастает продукция клеток необходимых для очистки зон повреждения и их регенерации.

Таким образом, факторы некроза опухоли и ИЛ-1 являются цитокинами первой волны развития воспаления. Они потенцируют секрецию макрофагами и некоторыми другими клетками ИЛ-6, который снижает выработку ИЛ-1 и факторов некроза опухоли (это уменьшает в очаге воспаления концентрацию продуктов «кислородного взрыва», лизосомальных протеиназ и продуктов повреждения тканей, что способствует восстановлению поврежденных тканей), а также является основным стимулятором продукции вторичных медиаторов воспаления.

Колониестимулирующие факторы (КСФ)представлены цитокинами, преимущественно стимулирующими гемопоэз. Они вырабатываются стромой красного костного мозга, макрофагами и T-клетками.

Например, Г-КСФ ускоряет дифференцировку, а ГМ-КСФ как рост, так и дифференцировку моноцитов. М-КСФ стимулирует рост и дифференцировку всех гранулоцитов, а ГМ-КСМ и Г-КСФ способствуют развитию нейтрофильного лейкоцитоза. Кроме того, для всех КСФ характерен синергизм с ИЛ-3 и другими стимуляторами гемопоэза.

Лимфотоксины (вырабатываются T-лимфоцитами) стимулируют лизис клеток-мишеней, активируют нейтрофилы и эндотелиальные клетки, повышают проницаемость капилляров.

Интерфероны - семейство цитокинов, обладающих высокой противовирусной активностью в организмах рыб, птиц, рептилий и млекопитающих. Учитывая то, что размножение вируса в клетках вызывает изменение состава их нуклеиновых кислот можно считать, что интерфероны способствуют поддержанию нуклеинового гомеостаза в организме хозяина.

Данные цитокины вырабатывается всеми клетками организма, но в наибольшей мере макрофагами, лимфоцитами и фибробластами. Бурная выработка интерферонов начинается вслед за проникновением вируса в макроорганизм и может составлять от 5 до 28 дней.

По антигенным свойствам наиболее изученные интерфероны делят на a-интерферон (вырабатывается вирусинфицированными лейкоцитами и макрофагами), b-интерферон (вырабатывается фибробластами и многими другими клетками стромы) и g-интерферон (вырабатывается T-хелперами, ЦТЛ и NК-клетками при развитии иммунного ответа). В последнее время у жвачных животных (у других животных не обнаружен) выделен тау-интерферон, но его функции недостаточно изучены.

Все интерфероны на ранней стадии инфекции подавляют синтез белка и репликацию ДНК в вирусинфицированных клетках, активируют разрушение этих клеток натуральными киллерами и, связываясь с мембранами незараженных клеток, обеспечивают образование барьера из устойчивых к большинству вирусов здоровых клеток вокруг очага инфекции.

Наряду с противовирусным действием, интерфероны тормозят гемопоэз, модулируют иммунный и воспалительный ответы, а также регулируют пролиферацию и дифференцировку клеток.

Для всех видов интерферона характерен синергизм, но α- и β-интерфероны обеспечивают наиболее быстрые (обнаруживаются в крови через 1 час после попадания вируса в организм, а наибольшая их концентрация достигается через 4-8 часов) и выраженные противовирусные, а также антипролиферативные эффекты. Кроме того, α-интерферон сильнее других интерферонов стимулирует NК-клетки.

γ-Интерферон нарушает размножение вирусов, способствует презентации вирусных антигенов инфицированными клетками и активированными фагоцитами T-киллерам и T-хелперам клеточного иммунитета, а также ускоряет миграцию макрофагов к месту проникновения вируса и является антагонистом ИЛ-4 подавляя синтез IgE.

Следовательно, γ-интерферон защищает организм, используя взаимосвязь естественного и адаптивного иммунитета, а другие интерфероны используют для борьбы с вирусами лишь неспецифические механизмы иммунной защиты.

Одной из характерных особенностей всех разновидностей интерферонов является их видовая специфичность, но у близкородственных видов она может не проявляться.

В последнее время открыт цитокин получивший название онкостатин М(его источником являются макрофаги и Т-лимфоциты). Он участвует в регенерации ран, блокирует опухолевый рост, ограничивает развитие воспаления, регулируя выработку гепатоцитами белков острой фазы и ингибиторов протеаз. В то же время онкостатин не нарушает функцию Т- и В лимфоцитов.

Таким образом, цитокины являются важнейшими регуляторами как специфических так и неспецифических механизмов иммунной защиты.