Стадийность морфогенеза опухолей

На первые два вопроса о развитии опухолей de novo или стадийно отвечают две теории — скачкообразной и стадийной трансформации.

Теория скачкообразной трансформации.В соответствии с этой теорией H.Ribbert, M.Borst, B.Fischer (1914) опухоль может развиться без предшествующих изменений тканей, о чем свиде­тельствуют данные экспериментального вирусного канцерогене­за, а также разнообразные клинические наблюдения. Теоретиче­ски возможность скачкообразного развития опухоли подтвер­ждается существованием одноступенчатой модели вирусного канцерогенеза. В подавляющем же большинстве эксперимен­тальных моделей опухолей речь идет о многоступенчатом разви­тии опухолей (см. лекцию 20 "Опухолевый рост").

Теория стадийной трансформациипри опухолевом росте бы­ла разработана отечественным онкологом-экспериментатором Л.М.Шабадом (1968), который одним из первых высказывался о решающем значении мутации соматических клеток в происхож­дении злокачественных опухолей. В 60-х годах, изучая экспери­ментальный канцерогенез в различных органах, он предложил выделять четыре стадии в морфогенезе злокачественных опухо­лей, три из которых относятся к предопухолевым процессам: 1) очаговая гиперплазия; 2) диффузная гиперплазия; 3) доброкаче­ственная опухоль; 4) злокачественная опухоль.

В настоящее время расшифрованы и уточнены следующие стадии морфогенеза злокачественных опу­холей:

▲ стадия предопухоли — гиперплазии и предопухолевой дисплазии;

▲ стадия неинвазивной опухоли (рак на месте); а стадия инвазивного роста опухоли;

▲ стадия метастазирования.

Вопрос о взаимоотношении доброкачественных и злокачест­венных опухолей решается неоднозначно. Бесспорно, существу­ют доброкачественные опухоли, которые могут трансформиро­ваться в злокачественные. Примером могут служить аденоматозные полипы, аденомы и папилломы, в которых развиваются фо­кусы малигнизации и рак. Но есть также доброкачественные опухоли, практически никогда не трансформирующиеся в злока­чественные аналоги.

Предопухолевая дисплазия. Развитию большин­ства злокачественных опухолей предшествуют предопухолевые процессы, что наиболее детально изучено в группе эпителиаль­ных опухолей и опухолей системы крови и лимфоидной ткани. В первом случае речь идет о предраке, во втором — о предлейкозе и предлимфоме. К предопухолевым процессам в настоящее вре­мя относят диспластические процессы, которые характеризуют­ся развитием изменений как в паренхиматозных, так и стромальных элементах. Основными морфологическими критериями диспластических процессов считают появление признаков клеточно­го атипизма в паренхиме органа при сохранной структуре ткани. В строме очагов дисплазии регистрируются изменения состава экстрацеллюлярного матрикса, появление клеточного инфильт­рата, фибробластическая реакция и др. При дисплазии эпителия обнаруживаются полиморфные эпителиальные клетки с гиперхромными ядрами и фигурами митозов не только в базальных от­делах, утолщается базальная мембрана, накапливаются коллаге­ны определенных типов и появляются лимфоидные инфильтра­ты. В случае предлейкоза увеличивается процент бластных клеток до 9. Помимо стереотипных проявлений дисплазии как пред опухолевого процесса, в разных органах и тканях имеются и свои специфические черты, о чем будет сказано в соответствующих лекциях в частном курсе патологической анатомии.

В большинстве органов диспластический процесс развивается при наличии пролиферации клеточных элементов на фоне пред­шествующей гиперплазии в связи с хроническим воспалением и дисрегенерацией. Однако в ряде случаев дисплазия сочетается с атрофией ткани, как это бывает при атрофическом гастрите с перестройкой эпителия, а также при циррозе печени. Сочетание дисплазии и атрофии не случайно, так как и тот, и другой процес­сы имеют общие генетические механизмы, в которых участвует ряд клеточных онкогенов, ген-супрессор р53 и др. В одних ситуа­циях активация данных генов приводит к апоптозу и атрофии без или в сочетании с дисплазией, в других — к пролиферации также без или в сочетании с дисплазией.

На стадии дисплазии методами иммуногистохимии и молеку­лярной биологии регистрируются перестройки в работе онкопро-теинов, факторов роста, интегриновых рецепторов и адгезивных молекул. Причем генетические перестройки могут значительно опережать морфологические изменения и служить ранними при­знаками предопухолевых изменений.

Стадия неинвазивной опухоли. Прогрессирова-ние дисплазии связывают с дополнительными воздействиями, ве­дущими к последующим генетическим перестройкам и злокаче­ственной трансформации. В результате возникает малигнизированная клетка, которая некоторое время делится, формируя узел (клон) из себе подобных клеток, питаясь за счет диффузии пита­тельных веществ из тканевой жидкости прилежащих нормаль­ных тканей и не прорастая в них. На данной стадии опухолевый узел не имеет еще своих сосудов. Причина этого неизвестна. Ве­роятно, малая масса опухоли обусловливает недостаточную про­дукцию факторов, стимулирующих ангиогенез и стромообразо-вание в опухоли. Однако, по нашему мнению, представляется бо­лее верной точка зрения об отсутствии в неинвазивной опухоли определенных генных перестроек, которые необходимы для осу­ществления инвазивного роста.

В случае рака стадия роста опухоли "самой в себе" без разру­шения базальной мембраны и без образования стромы и сосудов называется стадией рака на месте — cancer in situ, и выде­ляется в самостоятельную морфогенетическую стадию. Длитель­ность течения данной стадии может достигать 10 лет и более.

Стадия инвазивной опухоли. Она характеризу­йся появлением инфильтрирующего роста. В опухоли появля­ется развитая сосудистая сеть, строма, выраженная в различной степени, границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутству-1От за счет прорастания в нее опухолевых клеток.

Инвазия опухоли протекает в три фазы и обеспечивается определенными генетическими перестройками. Первая фаза инва­зии опухоли характеризуется ослаблением контактов между клетками, о чем свидетельствуют уменьшение количества меж. клеточных контактов, снижение концентрации некоторых адге­зивных молекул из семейства CD44 и др. и, наоборот, усиления экспрессии других, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с экстрацеллюлярным матриксом. На кле­точной поверхности снижается концентрация ионов кальция, что приводит к повышению отрицательного заряда опухолевых кле­ток. Усиливается экспрессия интегриновых рецепторов, обеспе­чивающих прикрепление клетки к компонентам экстрацеллюлярного матрикса — ламинину, фибронектину, коллагенам. Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая тем самым опухоли путь для инвазии. В то же время продукты деградации фибронектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации в третьей фазе ин­вазии, а затем процесс повторяется снова.

Стадия метастазирования. Это заключительная стадия морфогенеза опухоли, сопровождающаяся определенны­ми гено- и фенотипическими перестройками опухоли. Процесс метастазирования связан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим, кро­веносным сосудам, периневрально, имплантационно, что легло в основу выделения видов метастазирования.

Процесс метастазирования объясняется с помощью теории метастатического каскада,в соответствии с которой опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в отдаленные органы. В процессе метастазиро­вания опухолевая клетка должна обладать определенными каче­ствами, позволяющими ей проникать в прилежащие ткани и про­светы сосудов (мелких вен и лимфатических сосудов); отделяться от опухолевого пласта в ток крови (лимфы) в виде отдельных клеток или небольших групп клеток; сохранять жизнеспособ­ность после контакта в токе крови (лимфы) со специфическими и неспецифическими факторами иммунной защиты; мигрировать в венулы (лимфатические сосуды) и прекрепляться к их эндоте­лию в определенных органах; осуществлять инвазию микрососу­дов и расти на новом месте в новом окружении.

Метастатический каскад условно может быть разделен на че­тыре этапа:

▲ формирование метастатического опухолевого субклона;

▲ инвазия в просвет сосуда;

▲ циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке);

▲оседание на новом месте с формированием вторичной опухо­ли (рис. 5).

Рис. 5. Метастатический каскад [Cotran R.S., Robins L.S., 1989]. БМ — базальная мембрана; ЭЦМ — экстрацеллюлярный матрикс.

 

 

Процесс метастазирования начинается с появления метастати­ческого субклона опухолевых клеток с измененной плазмолеммой, в результате чего клетки теряют межклеточные контакты и приобретают способность к передвижению. Затем опухолевые клетки мигрируют через экстрацеллюлярный матрикс, прикреп­ляясь интегриновыми рецепторами к ламинину, фибронектину, коллагеновым молекулам базальной мембраны сосуда, осущест­вляют ее протеолиз за счет выделения коллагеназ, катепсина, эластазы, гликозаминогидролазы, плазмина и др. Это позволяет опухолевым клеткам инвазировать базальную мембрану сосуда, прикрепляться к его эндотелию, а затем, изменяя свои адгезив­ные свойства (супрессия адгезивных молекул семейства САМ), отделяться как от опухолевого пласта, так и от эндотелия сосуда, "а следующем этапе формируются опухолевые эмболы, которые могут состоять только из опухолевых клеток или же из опухолевых клеток в сочетании с тромбоцитами и лимфоцитами. Фибриновое покрытие таких эмболов может защищать опухолевые клетки от элиминации клетками иммунной системы и дейст­вия неспецифических факторов защиты. На заключительном этапе опухолевые клетки взаимодействуют с эндотелием венул за счет "homing''-рецепторов и молекул семейства CD44, происхо­дит прикрепление и протеолиз базальной мембраны, инвазия в периваскулярную ткань и рост вторичной опухоли.








Дата добавления: 2015-08-14; просмотров: 883;


Поиск по сайту:

При помощи поиска вы сможете найти нужную вам информацию.

Поделитесь с друзьями:

Если вам перенёс пользу информационный материал, или помог в учебе – поделитесь этим сайтом с друзьями и знакомыми.
helpiks.org - Хелпикс.Орг - 2014-2024 год. Материал сайта представляется для ознакомительного и учебного использования. | Поддержка
Генерация страницы за: 0.005 сек.