Схема 31. Патогенез системной красной волчанки

Генетические факторы.Члены семьи больного СКВ имеют повышенный риск развития заболевания. Примерно у 20 % бли­жайших родственников, не имеющих клинических проявлений СКВ, находят аутоантитела и другие нарушения в иммунной ре­гуляции. Обнаружена более высокая конкордантность (24 %) у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными (1—3 %), причем у монозиготных близнецов, дискордантных по СКВ, виды и титры аутоантител похожи. Видимо, существует генетическая регуляция образования аутоантител, но развитие болезни (ткане­вые повреждения) зависит от негенетических факторов. Извест­но, что именно гены главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) регулируют продукцию специфических аутоантител. Не­которые больные СКВ имеют врожденный дефицит компонен­тов комплемента, таких как С2 или С4. Отсутствие компонентов комплемента нарушает элиминацию циркулирующих иммунных комплексов системой мононуклеарных фагоцитов и способству­ет их осаждению в тканях.

Негенетические факторы.Доказано, что некоторые лекарст­ва (гидролазин, прокаинамид, D-пеницилламин) могут вызывать СКВ-подобный ответ у человека. Ультрафиолетовое облучение обостряет течение заболевания у многих больных, видимо, бла­годаря способности УФ-лучей влиять на иммунный ответ. Под действием УФ-лучей кератиноциты продуцируют ИЛ-1.

Иммунологические факторы.Полагают, что в основе СКВ лежит гиперактивность В-лимфоцитов. Установлено также, что Т-лимфоциты-хелперы, выделенные из периферической крови больных СКВ, способны индуцировать in vitro секрецию анти-ДНК-антител аутологичными В-лимфоцитами. Эти анти-ДНК-антитела являются катионами и способны осаждаться в почеч­ных клубочках.

Большинство висцеральных повреждений при СКВ обуслов­лено иммунными комплексами (III тип реакций гиперчувстви­тельности). ДНК-антиДНК-комплексы определяются в клубоч­ках почек и мелких кровеносных сосудах. При появлении аутоан­тител против эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов развива­йся реакция гиперчувствительности II типа.

Таким образом, системная красная волчанка представляет со­бой сложное мультифакториальное заболевание, развивающееся

в результате взаимодействия генетических, гуморальных факто­ров и факторов окружающей среды, которые, действуя совмест­но, вызывают активацию хелперных Т- и В-лимфоцитов, что способствует секреции различных видов аутоантител.

Морфологические изменения.Исключительно вариабельны. Патогномоничные морфологические изменения практически от­сутствуют. При постановке диагноза необходимо учитывать кли­нические, серологические и морфологические данные. Наиболее характерным повреждением считается выпадение иммунных комплексов, которые находят в кровеносных сосудах, почках, со­единительной ткани и коже.

Синдром Шегрена.Характеризуется сухостью глаз (сухой кератоконъюнктивит) и рта (ксеростомия), возникающи­ми в связи с иммунологически обусловленной деструкцией слез­ных и слюнных желез. Он протекает как изолированное заболе­вание (первичная форма, или болезнь Шегрена), однако чаще связан с другими аутоиммунными заболеваниями (вторичная форма). Среди этих заболеваний чаще всего встречаются ревма­тоидный артрит, а также СКВ, полимиозит, склеродермия, васкулит, смешанные заболевания соединительной ткани и тиреоидит.

Этиология и патогенез.Морфологически наблюдаются лимфоцитарная инфильтрация и фиброз серозных и слюнных желез. В инфильтрате содержатся преимущественно активированные СО4⁺Т-лимфоциты-хелперы, а также В-лимфоциты, включая плазматические клетки, которые местно секретируют антитела. Остается до конца неясным, опосредованы ли тканевые повреж­дения только цитотоксическими Т-лимфоцитами, инфильтриру­ющими железы, или аутоантителами, небольшое количество ко­торых находят в сыворотке крови.

Как и при других аутоиммунных заболеваниях, при синдроме Шегрена имеется ассоциация со II классом аллелей HLA.

В целом развитие синдрома Шегрена связывают с наличием нескольких типов аутоантител, хотя их спектр и не так широк, как при СКВ. Наиболее важными серологическими маркерами этого заболевания являются антитела против двух РНП-антигенов SS-A (Ro) и SS-B (La), которые выявляются у 90 % больных.

Прогрессирующий системный склероз (склеродермия).При этом заболевании чаще всего пора­жается кожа, хотя нередко страдают желудочно-кишечный тракт, почки, сердце, мышцы и легкие. У некоторых больных ос­новным проявлением патологии длительное время остается по­ражение кожи, однако у большинства пациентов склеродермия прогрессирует в случае присоединения висцеральных проявле­ний. Смерть больных наступает от почечной, сердечной, легоч­ной недостаточности или нарушения всасывания в тонкой кишке. Различают две разновидности течения заболевания:

▲ диффузную склеродермию, характеризующуюся широким вовлечением кожи, быстрым прогрессированием и ранними вис­церальными проявлениями;

▲ местную склеродермию, сопровождающуюся относительно ограниченным вовлечением кожи (пальцы, предплечье, лицо). Висцеральные проявления присоединяются поздно, а течение за­болевания относительно доброкачественное.

Этиология и патогенез.Прогрессирующий системный скле­роз — заболевание с неизвестной этиологией. Чрезмерное обра­зование коллагена обусловлено взаимодействием многочислен­ных факторов, которые направлены на продукцию различных факторов роста фибробластов. В фиброгенезе играют роль как иммунологические, так и сосудистые нарушения (схема 32).

В соответствии с иммунологической гипотезой фиброз является следствием аномальной активации иммунной системы. Предполагают, что Т-лимфоциты, отвечая на какой-то неидентифицированный антиген, накапливаются в коже и выде­ляют цитокины, которые рекрутируют воспалительные клетки, включая тучные клетки и макрофаги. Некоторые медиаторы, продуцируемые тучными клетками и моноцитами, такие как гистамин, гепарин, ИЛ-1 и ФНО-а, могут усиливать рост фибробластов и увеличивать синтез коллагена. У многих больных склеро­дермией в коже находят активированные СО4⁺Т-лимфоциты-хелперы.

Все больные склеродермией имеют антинуклеарные антите­ла, которые реагируют с различными внутриядерными мишеня­ми. Два типа антинуклеарных антител более или менее уникаль­ны для прогрессирующего системного склероза. Один из них, на­правленный против топоизомеразы I ДНК, очень специфичен и присутствует у 28—70 % больных склеродермией. Больные, ко­торые имеют антитела этого типа, чаще страдают легочным фи­брозом и заболеваниями периферических сосудов. Антицентромерные антитела другого типа найдены у 22—36 % больных склеродермией и чаще встречаются у пациентов с ограниченным системным склерозом.

Сосудистая гипотеза основывается на наличии предшествующих сосудистых заболеваний у больных прогресси­рующим системным склерозом. Фиброз внутренней оболочки пальцевых артерий, например, встречается у всех больных скле­родермией. Отмечены также признаки повреждения эндотелия (повышенное содержание фактора Виллебранда) и активация тромбоцитов (увеличение количества циркулирующих тромбо­цитов). Повторные повреждения эндотелия сопровождаются аг­регацией тромбоцитов, что ведет к выбросу тромбоцитарных фа­кторов, которые вызывают периадвентициальный фиброз. Ак­тивированные или поврежденные эндотелиальные клетки сами по себе могут выделять факторы, хемотаксические для фибро-бластов. Наконец, распространенное сужение сосудов микроцир-куляторного русла также приводит к ишемическому поврежде­нию.

Схема 32. Патогенез прогрессирующего системного склероза (склеродермии)

■ Таким образом, в основе прогрессирующего системного скле­роза лежат различные иммунные нарушения, выраженный фиб­роз и изменения микроциркуляторного русла. Хотя антигены, за­пускающие аутоиммунный ответ, и не идентифицированы, уста­новлено, что именно иммунологические механизмы вызывают развитие фиброза с помощью цитокинов, которые активируют фибробласты, или посредством повреждения мелких кровенос­ных сосудов, либо благодаря обоим механизмам.

Воспалительные миопатии.Это гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся иммунологически обу­словленным воспалением скелетных мышц. К ним относятся дер-матомиозит и полимиозит, которые могут развиваться сами по себе или сочетаться с другими иммунологически обусловленны­ми болезнями, обычно с прогрессирующим системным склеро­зом.

Дерматомиозит характеризуется поражением кожи и скелет­ных мышц, встречается у детей и взрослых. Классическая сыпь при этом заболевании возникает в виде сиреневых или обесцве­ченных участков на верхних веках и сопровождается периорбитальным отеком. Нередко появляются шелушащиеся эритематозные высыпания или темно-красные пятна на суставах и лок­тях. Мышечная слабость развивается медленно, бывает двусто­ронней симметричной и обычно вначале поражает проксималь­ные мышцы, поэтому первыми симптомами заболевания бывают затруднения при вставании со стула и ходьбе вверх. Движения, контролируемые дистальными мышцами, страдают позже. Ино­гда, чаще у детей, возможны внемышечные проявления болезни в виде изъязвлений в желудочно-кишечном тракте и обызвеств­лений мягких тканей.

При полимиозите, так же как при дерматомиозите, поража­ются симметричные проксимальные мышцы. Однако при полимиозите нет кожных проявлений. Он встречается главным обра­зом у взрослых.

Этиология и патогенез.Этиология воспалительных миопатии неизвестна, но повреждение тканей, видимо, обусловлено иммун­ными механизмами.

При дерматомиозите основной мишенью служат капилляры. Микроциркуляторное русло атакуют антитела и компоненты комплемента, вызывая появление фокусов некроза миоцитов. При полимиозите, наоборот, возникают повреждения, опосредо­ванные клетками. Около поврежденных мышечных волокон найдены CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты и макрофаги, а экспрессия HLA-антигенов I класса увеличена на сарколемме нормальных мышечных волокон.

Как и при других аутоиммунных заболеваниях, при воспали­тельных миопатиях выявляются антитела.

Диагностика миозита основана на клинических симптомах, Данных электромиографии и биопсии.

Смешанные заболевания соединительной ^ткани.Описаны у тех больных, у которых сочетаются симпто­мы СКВ, полимиозита и прогрессирующего системного склеро­за, а серологически наблюдается высокий титр антител к рибонуклеопротеидам. При этих заболеваниях страдают почки; эффек­тивно лечение кортикостероидами.

Для смешанных заболеваний соединительной ткани характер­ны артрит, опухание рук, феномен Рейно, аномальная подвиж­ность пищевода, миозит, лейкопения и анемия, лихорадка, лимфаденопатия и гипергаммаглобулинемия.