Поражение суставов.

Лечение поражения суставов при системной склеродермии сходно с терапией суставного синдрома при РА. В зависимости от выраженности артрита назначаются гидрохлорохин, метотрексат (с осторожностью при одновременном поражении легких) или сульфосалазин в виде монотерапии при общей низкой активности болезни или в сочетании с низкими дозами ГК.

Воспалительная миопатия.

При воспалительных миопатиях назначают КС как монотерапию или в сочетании с метотрексатом.

Примечание: Дозы ГК, необходимые для курации пациентов с ССД, могут быть ниже, чем при идиопатических воспалительных миопатиях, особенно у пациентов, позитивных по PM/Scl – антителам. Тактика ведения больных с тяжелой миопатией и факторами риска развития СПК не разработана.

Новые направления терапии системной склеродермии.

Биологические препараты. Роль место биологической терапии в лечении ССД активно изучается. Для лечения ССД применялись блокаторы TNF-α (инфликсимаб, этанерцепт), ритуксимаб, антитимоцитарный иммуноглобулин, интерфероны (α- и γ), релаксин, иматиниб, антитела к трансформирующему фактору роста β1 и др. По данным систематического обзора при выраженном суставном синдроме воспалительного характера было отмечено улучшение симптомов артрита и функционального состояния. Имеющиеся предклинические и клинические данные свидетельствуют о перспективности В-клеточной деплеции в терапии тяжелой диффузной формы ССД, современные возможности лечения которой крайне ограничены и мало эффективны, а также при поражении легких, в том числе при неэффективности терапии КС и иммуносупрессантами. (Уровень доказательности С.).

Комментарий:При использовании ритуксимаба(моноклональное антитело к поверхностным рецепторам В-лимфоцитов - CD20) в сочетании с малыми дозами ГКС, получен отчетливый клинический эффект на кожные проявления болезни. В рандомизированном клиническом испытании доказано улучшение функции легких при их фиброзирующем интерстициальном поражении. Показано также, что лечение ритуксимабом в течение 2-х лет (по 2 г через 6 мес.), приводит к постепенно нарастающему положительному эффекту на проявления фиброза кожи и функцию легких (включая достоверное нарастание диффузионной способности). Лечение проводили тяжелым больным с высокой степенью риска развития и прогрессирования тяжелых органных поражений, но все больные оставались стабильными (без ухудшения и появления новых висцеритов), что предполагает стабилизирующий (болезнь-модифицирующий) эффект терапии ритуксимабом на склеродермический процесс.

Применение Иматиниба(оказывающего подавляющее действие на избыточный синтез экстрацеллюлярного матрикса, опосредованного трансформирующим фактором роста β1 и рецептором тромбоцитарного фактора роста) при диффузной форме ССД привело к уменьшению кожного синдрома и улучшению легочной функции.

Трансплантация гематопоэтических стволовых клетокизучалась в течение более 11 лет в рамках качественного РКИ. Предварительные результаты показали, что эффективность этой терапии превосходит лечение циклофосфаном, однако летальность, связанная с лечением, составила 10%, что ставит вопрос об ужесточении показаний к этому методу лечения и оптимизации протокола. (Уровень доказательности А)

Трансплантация мезенхимальных стволовых клетоквызывала улучшение у больных ССД и в настоящее время рассматривается как перспективный метод лечения тяжелых диффузных форм болезни с плохим прогнозом.

Хотелось бы подчеркнуть, что СС – это системное заболевание с широким диапазоном клинических вариантов, поэтому унификация лечения практически невозможна. Рекомендации служат больше для ориентации врача в правильном направлении в каждом конкретном случае.

Профилактика ССД включает выявление так называемых факторов риска и тех, кому угрожает эта болезнь, проведение активной вторичной профилактики обострения и генерализации склеродермического процесса. Необходимо правильное трудоустройство больных, которые должны быть освобождены от тяжелой физической работы, воздействия химических агентов, вибрации, охлаждения, а при остром и подостром течении ССД необходимо ставить вопрос о их переводе на инвалидность. Правильное своевременное лечение и трудоустройство улучшают прогноз заболевания в целом, позволяют сохранить работоспособность и поддержать жизненный уровень больных ССД.

Литература

1. Гусева Н. Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы. – М., 1993.

2. Гусева Н. Г // Вестн. РАМН. - 1998. - 12. - С. 27-29

3. Medsger Т. А. // Arthritis and Allied Condilions /Ed W. J Koopman. - Baltimore. 1997. - P. 1433-1464.

4. Nelson J. L // Curr. Opin. Rheum. - 1998. - Vol 10. - P. 564-571.

5. Subcommittee for sclcroderma criteria of !he American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Commitee//Arthr. and Rheum - 1980.-Vol. 23. - P. 581-590.

6. Ревматология: Клинические рекомендации. Под редакцией Е.Л. Насонова. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2010, 523-558.

7. Kowal-Bielecka O, Landewe R, Avouac J, Chwiesko S, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009 68(5):620-8.

ДЕРМАТОМИОЗИТ (ДМ)

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АННА – анитинуклеарные антитела

ДМ – дерматомиозит

ДМ/ПМ – дерматомиозит/полимиозит

РФ – ревматоидный фактор

тРНК – транспортная рибонуклеиновая кислота

КФК – креатининфосфокиназа

ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы

ГКС – глюкокортикостероиды

СКВ – системная красная волчанка

РА – ревматоидный артрит

СС – системный склероз

СРБ – С – реактивный белок

ЭМГ – электромиография

Дерматомиозит (ДМ) (dermatomyositis; греч. derma, dermatos – кожа + myositis – миозит, болезнь Вагнера-Унферихта) – относится к группе диффузных болезней соединительной ткани и характеризуется системным поражением поперечно-полосатой мускулатуры с одновременным вовлечением в процесс кожных покровов. При отсутствии кожного синдрома (приблизительно у 25% больных) используется термин “полимиозит”.

Дерматомиозит относится к «большим» коллагенозам, при которых на фоне системного повреждения соединительной ткани выдвигаются на первый план явления генерализованного поражения мышц. Сильнее всего страдают скелетные мышцы, в меньшей степени – мышца сердца; участие в патологическом процессе гладкой мускулатуры еще более ограниченное. Весьма закономерна для дерматомиозита кожная патология, что отражено и в его названии. Эта болезнь является наименее дифференцированной из известных нам нозологически очерченных коллагенозов, с которыми она образует ряд переходных форм. Частота висцеральных изменений при дерматомиозите несколько уступает таковой при других коллагеновых болезнях.

Дерматомиозит до настоящего времени изучен неудовлетворительно. Причиной недостаточного знакомства врачей с этой болезнью является, в частности, широко распространенное мнение о редкости воспалительных заболеваний скелетных мышц.

Первые полные клинические описания болезни были сделаны в 1880-х годах Вагнером (Wagner, 1887), Хеппом (Hepp, 1887) и Унферихтом (Unverricht, 1887). Последний обратил внимание на частоту кожных изменений, в соответствии с чем и предложил термин «дерматомиозит», который теперь общепринят.

Эпидемиология.Дерматомиозит/полимиозит (ДМ/ПМ) – заболевание редкое (самое редкое из «больших» коллагенозов). Заболеваемость им колеблется от 2 до 10 случаев на 1000000 населения в год. Болезни подвержены люди всех возрастных групп – от детей до стариков, но отмечено два возрастных пика заболевания: дети и подростки в возрасте 11 – 17 лет и взрослые – в 35 – 60 лет. Полимиозит у взрослых часто сопровождает онкологическое заболевание. Женщины заболевают в 2-3 раза чаще, чем мужчины. Однако при опухолевом миозите и ювенильном дерматомиозите это соотношение составляет 1:1, а при миозите, ассоциирующемся с диффузными болезнями соединительной ткани соотношение женщины/мужчины увеличивается до 10:1. .

Этиологиядерматомиозита, как и подавляющего большинства воспалительных ревматических заболеваний, не известна, что делает невозможным проведение специфической этиотропной терапии. В связи с этим и ввиду того что ведущими клиническими проявлениями являются мышечные изменения воспалительного генеза, дерматомиозит и полимиозит, а также некоторые другие заболевания часто обозначают более широким термином — идиопатические воспалительные миопатии. Однако только первые два рассматриваются как прототипы аутоиммунной патологии скелетной мускулатуры человека.

Из предполагаемых этиологических факторов наиболее признаны инфекционные факторы и генетическая предрасположенность. Хотя до настоящего времени не удалось выделить вирусы и парамиксовирусоподобные включения из мышц больных, отмечено, что начало заболевания (особенно у больных ювенильным дерматомиозитом) чаще приходится на зиму и раннюю весну и совпадает по времени с эпидемиями инфекций. Наибольшее внимание уделяется пикарновирусам (обнаружены повышенные титры антител в крови больных дерматомиозитом детей) и Коксаки-вирусам В2, А9.

Однако результаты вирусологических и серологических исследований, а также неудачные попытки воспроизвести миозит у экспериментальных животных путем введения им экстрактов мышечной ткани больных не позволяют подтвердить вирусную природу этих заболеваний. Тем не менее, нельзя исключить, что образование аутоантител к цитоплазматическим белкам связано с иммунным ответом на измененные вирусы, антигены которых напоминают собственные антигены организма.

Не исключается участие бактериальных, паразитарных (риккетсиоз, шистоматоз, трихинеллез и др.) инфекций. Высокие титры антител к Toxoplasma gondii найдены в крови больных полимиозитом взрослых. Описаны случаи развития дерматомиозита и полимиозита после перенесенной краснухи, герпетической инфекции, введения вакцин и сывороток, приема лекарственных препаратов.

В последние годы нашла подтверждение и наследственная предрасположенность к развитию дерматомиозита и полимиозита. Дерматомиозит чаще, чем в популяции в целом, развивается у монозиготных близнецов и кровных родственников пациентов. Носительство определенных HLA (HLA-B8/DR3, B14 и B40) более тесно связано не с самим заболеванием, а с определенными иммунными нарушениями, в первую очередь, гиперпродукцией миозит-специфических аутоантител.

Более очевидна связь дерматомиозита (полимиозита) со злокачественными опухолями различных локализаций. Опухолевый (паранеопластический) дерматомиозит составляет 14 – 30% всех случаев заболевания, особенно в возрастной группе старше 50 лет.

Предраспологающими или триггернымифакторами развития дерматомиозита могут быть: обострение очаговой инфекции, острые респираторные заболевания, физические и психические травмы, переохлаждения, перегревания, гиперинсоляция, прием некоторых медикаментов, вакцинации и др.

Патогенез. Среди патогенетических концепций развития дерматомиозита основной является иммунопатологическая теория. У больных выявлено нарушение клеточного звена иммунитета с преобладанием активности цитотоксических Т-лимфоцитов над Т-супрессорами. При дерматомиозите преобладают CD4+Т-лимфоциты и активированные В-лимфоциты. Это приводит к иммунологической гиперреактивности, следствием чего является синтез миозитспецифических аутоантител. Патогенетическое значение в развитии заболевания имеет и цитотоксический эффект Т-лимфоцитов против клеток мышечной ткани.

Основной патогенетический механизм развития заболевания связан с такой патологической активацией системы иммунитета, которая характеризуется преобладанием иммунного ответа Th1, нарушением баланса между синтезом «провоспалительных» и «антивоспалительных» цитокинов. В то же время существенное значение в индукции и прогрессировании дерматомиозита играют цитокины Th2, интерлейкин-6, неконтролируемый синтез которых лежит в основе гиперпродукции органо-неспецифических аутоантител с образованием иммунных комплексов, которые обнаружены у половины больных. Синтез миозитспецифических аутоантител приводит к формированию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и их отложению в органах-мишенях (кожа, мышцы, эндотелий). Выделен ряд специфических для идиопатического дерматомиозита антител, которые совместно с циркулирующими и фиксированными иммунными комплексами вызывают иммунокомплексное воспаление в мышцах (поперечно-полосатых и гладких) с высвобождением аутоантигенов. Показана роль иммунокомплексных процессов в развитии васкулитов в скелетных мышцах (особенно у детей). Иммунные комплексы при этом состоят из IgM и C3d.

В патогенезе дерматомиозита участвуют нейроэндокринные факторы, а также симпатоадреналовая система, связанная с адаптационно-трофической функцией организма и регуляцией иммуногенеза. Важная роль может принадлежать феномену молекулярной мимикрии, так как антитела к синтетазам транспортных РНК (тРНК) могут быть следствием молекулярной мимикрии вируса и антигенных детерминант внутриклеточных ферментов. Фундаментальное значение в патогенезе дерматомиозита играют дефекты апоптоза иммунокомпетентных клеток, приводящие к нарушению их клиренса и развитию клеточных и гуморальных реакций в отношении антигенов.

Важными патогенетическими звеньями являются глубокое поражение сосудов со стойким нарушением гемодинамики на уровне микроциркуляции и более крупных сосудов с развитием васкулитов с некрозом, капиллярным и склероза сосудистых стенок. Гистологические изменения со стороны мышечной ткани выявляют наличие лимфоплазматической инфильтрации в скелетных мышцах с дегенерацией или некрозом мышечных фибрилл, активным фагоцитозом или признаками активной регенерации. Неспецифические антитела (к миозину, тиреоглобулину, эндотелиальным клеткам, ревматоидному фактору (РФ) у больных дерматомиозитом обнаруживаются довольно часто. Примерно у половины больных дерматомиозитом обнаруживается РФ в небольших и средних титрах, а у 1/3 больных – антитела к растворимому ядерному антигену. У больных дерматомиозитом, серопозитивных по РФ, отмечается более высокое содержание креатинфосфокиназы (КФК), особенно МВ-фракции КФК, гаптоглобина, трансаминаз. У больных с антителами к растворимому ядерному антигену (антисинтетазный синдром) значительно чаще обнаруживается синдром Рейно, полиарталгия и одышка, обусловленная интерстициальным легочным фиброзом. В иммунограмме выявлено снижение титра комплемента, снижение количества Т-лимфоцитов и их супрессорной фракции, наличие антител Jo-1 (антитела к гистидил-тРНК синтетазе).

Некрозу мышечных волокон при дерматомиозите предшествует поражение сосудов, опосредованное антителами. Одним из вероятных механизмов аутоиммунизации у больных дерматомиозитом и полимиозитом является перекрестная реакция между аутоантигенами и аутоантителами, формирующимися к инфекционным агентам.

У лиц старше 40-50 лет причиной развития дерматомиозита часто может быть злокачественная опухоль (паранеопластический дерматомиозит). Опухолевый дерматомиозит развивается при раке дыхательных путей, молочной железы, гениталий, желудочно-кишечного тракта, реже при меланоме и лейкозах. Предполагается, что опухолевый дерматомиозит развивается либо как иммунопатологическая реакция вследствие общности антигенов опухоли и мышечной ткани, либо как аутоиммунная реакция на опухолевые или поверхностные мышечные антигены, структура которых изменилась под влиянием продуктов опухолевого распада. Не исключено прямое токсическое действие на мышцы продуктов метаболизма опухоли, а также потребление растущей опухолью каких-либо компонентов, необходимых для нормального функционирования и структурной целостности мышечной ткани.

Патологическая анатомия.Основные очаги воспаления–скелетная мускулатура, иногда миокард. Поражения кожи встречаются реже. Изменения со стороны скелетных мышц характеризуются сочетанием следующих гистологических признаков: сегментарные некрозы и дегенеративные изменения (исчезновение поперечной исчерченности, отек, вакуолизация) мышечных волокон. Признаки регенерации в скелетных мышцах проявляются увеличением числа клеточных ядер, базофилией мышечных элементов. В множественных очаговых зонах мононуклеарной клеточной инфильтрации преобладают лимфоциты и плазматические клетки, также присутствуют макрофаги, эозинофилы и нейтрофилы. При полимиозите наблюдается инфильтрация мышечных волокон CD8+-клетками. Отмечаются признаки фагоцитоза некротизированных мышечных волокон. При хроническом течении возникают интерстициальные фиброзные инфильтраты. В мелких сосудах наблюдается гиперплазия эндотелия ведущая к перифасцикулярной атрофии. При длительном течении мышцы атрофируются и замещаются плотной соединительной тканью. Развиваются фиброзные контрактуры, которые необратимы.

Гистологические изменения кожи неспецифичны и характеризуются умеренной атрофией сосочков, истончением эпидермиса, гидропической дистрофией клеток и отеком, отложением муцина, явлениями васкулита, утолщением и изменением структуры коллагеновых волокон.