Лекция №10 Введение в медицинскую генетику.

Медицинская генетика – раздел антропогенетики, изучающий наследственные болезни человека.

Наследственные болезни – болезни, причиной которых являются нарушения генотипа.

Наследственные болезни необходимо отличать от:

1) Врожденных болезней - болезней проявляющихся с момента рождения человека – наследственный генез для них не является обязательными, могут развиться во время эмбриогенеза. Среди них часто встречаются фенокопии наследственных заболеваний.

2) Семейных болезней – заболеваний, которые проявляются в нескольких поколениях в одной семье, обусловлены одинаковыми условиями жизни (туберкулёз).

Наследственные болезни делятся на генные болезни и хромосомные.

Генные болезни - (молекулярные болезни,фенотипически - это болезни обмена веществ) – заболевания, причиной которых являются генные ("точковые") мутации. Эти болезни можно выявить и прогнозировать генеалогическим и биохимическим методами. Мутантные гены передаются из поколения в поколение, в соответствии с типом наследования. Известно более 2 тысяч генных болезней.

Хромосомные болезни – заболевания, причиной которых являются хромосомные или геномные мутации.

Генные (молекулярные) болезни встречаются чаще, чем хромосомные. У человека, по данным разных авторов, от 30 тыс. до 500 тыс. генов. Любая мутация гена – изменение структурного белка или белка – фермента приводит к нарушению обмена веществ и фенотипическому проявлению болезни. Частота возникновения мутаций у человека 10^-4 -10 ^-6

Доминантные гены со 100% пенетрантностью выявляются в первом поколении. Рецессивные патологические гены, их большинство, проявляются только в гомозиготном состоянии и заболевание может возникать через несколько поколений. Для рецессивных генов возможно проявление в каждом поколении, если они находятся в Х- хромосоме у мужчины.

Классификация генных болезней.

I. По проявлению:

I.1. Морфологические ( Браходактилия, полидактилия и .т.д.)

I.2. Биохимические (гемофилия, атеросклероз и т.д.)

I.3. Физиологические (наследственные формы гепертонической болезни, сахарного диабета; шизофрения.)

II. По действию на организм:

II.1. Полулетальные (проявляются в виде заболевания). Например,

серповидноклеточная анемия.

II.2. Летальные:

а) доминантные – вызывают гибель в эмбриогенезе.

б) рецессивные – в гомозиготном состоянии вызывают гибель организма в эмбриогенезе, в гетерозиготном проявляются как заболевание (талоссемия, сцепленный ихтиоз, болезнь Тея – Сакса).

III. По фенотипическим проявлениям (по типу нарушения обмена веществ).

(ферментопатин)

1) Нарушение в обмене аминокислот (фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия).

2) Нарушение в обмене белков (гемоглобинопатия, талассемия, колагенозы, серповидно-клеточная анемия,тестикулярная феминизация, адреногенитальный синдром.)

3) Нарушения в обмене углеводов (сахарный диабет наследственные формы, галактоземия).

4) Нарушения в обмене липидов (гиперпродукция ЛПНП – липопротеидов низкой плотности, амовротическая идиотия - Болезнь Тея – Сакса.

5) Нарушение минерального обмена (подагра, болезнь Вильсона-Коновалова)

IV. По типу наследования:

1)Моногенные болезни: 1 ген – 1 фермент – 1 признак (фенилкетонурия и т. д.). Наследуется по законам Г.Менделя.

2)Полигенные болезни, определяемые несколькими аллелями, их называют мультифакторными, или болезнями с наследственно предрасположенностью (атеросклероз, шизофрения, гипертоническая болезнь, наследственные формы сахарного диабета). На их развитие значительно влияют факторы внешней среды.

Патология различных генов может приводить к однозначным фенотипическим проявлениям – такие заболевания являются генокопиями. В основе таких заболеваний лежат различные мутации, которые объясняют их неодинаковое течение.

Фенокопии – заболевания (или состояния) сходные с наследственной патологией, но ненаследственные по своей причине.

Хромосомные болезни:

Частота встречаемости 2-4% от всех наследственных заболеваний, у новорожденных – 1%, у выкидышей – 30 %, у эмбрионов – до 50 %. Большинство хромосомных болезней характеризуются множественными пороками и, следовательно, - несовместимы с жизнью – отмечаются серьезные нарушения морфологии, физиологии, биохимии, психики. Практически хромосомные болезни не наследуются, но 0,5 – 0,7% таких мутаций в половых клетках появляется вновь в каждом поколении.

Классифицируются хромосомные болезни по:

I. Типу клеток, в которых они возникли.

I.1. Мутации в половых (генеративных) клетках (полный мутант).

I.2. Мутации в некоторых бластомерах на стадии дробленияю. В результате возникает генетический мозаицизм. Клетки тканей, развивающихся из такого бластомера, имеют измененный генотип – несут мутантные гены.

II. По типу мутаций, являющихся причиной заболевания:

II.1. Хромосомные абберации (делеции, транслокации, дуплекации) – например, синдром кошачьего крика – делеция хромосомы 5 пары. (слайд 8), расщелина неба – 11q+, 14q+, делеция 21 пары – хронический миелолейкоз.

II.2. Аномалии числа хромосом:

а) аутосом:

- моносомия – приводит к гибели организмов на ранних стадиях развития.

- трисомия по 21 паре – синдром Дауна (слайд 7),

- трисомия группы Д - синдром Патау (слайд 3)

- трисомия группы Е – синдром Эдвардса (слайд 4)

б) половых хромосом:

- моносомия по Х хромосоме синдром Шершевского – Тернера (слайд 6); моносомия по У-хромосоме – гибель зиготы.

- трисомия по Х хромосоме – синдром трипло – Х;

- полисомия по Х хромосоме : синдром Клайнфельтера (слайд 5) –несколько хромосом Х (2 и более) + Y хромосома:

- полисомия по Y хромосоме: Х хромосома+Y (2 и более хромосом.)

Наследственные заболевания необходимо диагностировать в наиболее ранние сроки беременности, настойчивые показания к таким исследованиям в семьях с отягощенным анамнезом по наследственным заболеваниям и в случаях кровного родства супругов.

Выделяют пренатальную, неонатальную и постнатальную диагностику.

I. Пренатальную диагностику проводят при:

1 обнаружении структурных перестроек хромосом у одного из родителей,

2 при наличии у родителей доминантного наследственного заболевания,

3 при наличии в семье детей с рецессивным наследственным заболеванием, что свидетельствует о гетерозиготности родителей,

4 при возрасте матери старше 35 лет,

5 при привычных выкидышах, вызывающих подозрение на несовместимость матери и плода по эритроцитарным антигенам,

6 при наличии в семье детей с врожденными пороками развития.

Пренатальная диагностика должна проводится до 12-20 недель беременности, когда плод нежизнеспособен после ее прерывания.

Используют следующие методы пренатальной дигностики:

1) R – скопия, УЗИ (с 1957 года),фетоскопия - эндоскопическое обследование плода

2) амниоцентез для получения амниотической жидкости, содержащей продукты жизнедеятельности плода, клетки его кожи и слизистых – проводится до 15-16 недель беременности.

3) кордоцентез – забор крови из пуповидной вены под контролем УЗИ (с 80^х годов ХХ в) до 12 недель беременности.

4) биопсия ворсин хориона – для забора материала для медико – генетического исследования.

Эти исследования трудоёмки, дорогостоящие, небезопасные.

В обработке полученного материала перспективными методами являются: использование ДНК - зондов, методов молекулярно – генетического анализа- ПЦР, ДНК гибридизации, обратная транскрипция ДНК с и-РНК и клонирование.

Неонатальная диагностика

Медико-генетическое консультирование – один из видов специализированное помощи населению, направленный в первую очередь на предупреждение появления в семье детей с наследственной патологией. Первая МГК была создана в 1932 г. г. Ленинграде – С.Н.Давиденковым.

Консультирование проводится в три этапа:

1. Уточнение диагноза(используются все вышеназванные методы).

2. Прогноз для потомства

а) проспективное консультирование – до наступления беременности или её ранние сроки (при отягощённых беременностях, при отягощённой наследственности, после воздействия мутагенов).

б) ретроспективное консультирование – после рождения ребёнка. Даётся прогноз относительно здоровья будущих детей.

3. Решение вопроса о деторождении.