Протеогликаны

Протеогликаны базальных мембран — в основном гепарансульфат протеогликаны (HSPG) и в небольшом количестве хондроитинсульфат протеогликаны (CSPG). Протеогликаны важны для поддержания тканевой организации, для избирательной фильтрации, секвестрируют ростовые факторы и внеклеточные ионы, участвуют в регуляции клеточной адгезии и дифференцировки.

 Перлекан — гепарансульфат протеогликан HSPG2 (PLC, HSPG2), интегральный компонент базальных мембран, широко распространён в тканях, выполняет различные функции. Центральный белок (400-450 кД) перлекана, состоящий из нескольких белковых модулей, организованных в 5 отдельных доменов, связывает различные, небольшие и крупные, молекулы, включая ламинин-1, интегрины, а также FGF7, фибронектин, гепарин,PDGF-BB. Гликозаминогликаны, локализованные в NH₂–концевом домене центрального белка, взаимодействуют с ламинином-1 и коллагеном IV типа, связывают bFGF2 и способствуют его митогенной и ангиогенной активности. Перлекан ответственен за фиксированный отрицательный электростатический заряд и вовлечён в заряд-избирательную ультрафильтрацию; в почке гликозаминогликаны перлекана служат барьером для прохождения катионных макромолекул через базальную (фильтрационную) мембрану почечного клубочка. Перлекан участвует в клеточной адгезии, необходим для формирования и поддержания целостности хряща.

 Дефекты HSPG2 являются причиной синдрома Шварца-Джампла (schwartz-jampel) (SJS1) — редкого аутосомно-рецессивного заболевания, характеризующегося устойчивой миотонией (продлённая неспособность мышечного расслабления) и костной дисплазией. Мутации SJS приводят к синтезу и секреции во внеклеточный матрикс различных редуцированных форм перлекана.

 Дефекты HSPG2 также приводят к развитию диссегментарной дисплазии типа Сильвермана-Хендмейкера (Silverman-Handmaker type, lethal) (DDSH). При такой мутации гена HSPG2 образуется усечённый центральный белок для перлекана (с отсутствующим доменом V). «Усечённый» перлекан не секретируется клеткой, молекула распадается на небольшие фрагменты внутри клетки. Наряду с другими клиническими проявлениями, у больных с DDSH эпифизарная пластинка трубчатых костей истончена, калькосфериты (сферические кристаллы кальция и фосфора, продуцируемые гипертрофированными хондроцитами) не сливаются, проявляется мукоидная дегенерация зоны покоящегося хряща.

 Агрин (AGRN) — сульфатированный протеогликан базальных мембран, содержит цепи гепарансульфата. Агрин широко распространён, наибольшее количество выявлено в скелетной мышечной ткани, почках, лёгких, печени, щитовидной железе. Агрин индуцирует агрегацию холинорецепторов и ацетилхолинэстеразы в мышечных волокнах, важен для формирования синапса. Агрин связывается с ламинином, может связывать дистрогликан, тромбоспондин, FGF2, тенасцин C и др. Показано присутствие агрина как главного сульфатированного протеогликана в сенильных бляшках и нейрофибриллярных клубках, характерных для болезни Альцхаймера.

 Энтактин(нидоген) — гепарансульфат протеогликан в составе всех базальных мембран, образует комплекс с ламинином и соединяет его с коллагеном IV типа в lamina densa. N–терминальная глобулярная часть молекулы энтактина имеет участки, чувствительные к протеазам. Эти участки — мишени протеаз, образующихся в эмбриональных или опухолевых клетках. Разрушение энтактина протеазами ведёт к повреждению базальных мембран и метастазированию злокачественных опухолей.