Коллагены

Коллагены типов IV, XV и XVIII являются основными компонентами различных базальных мембран, относятся к нефибриллярным коллагенам (мультиплексинам) (рис. 6-30). Кроме обычных, типичных для коллагенов, тройных спиралей в составе молекулы, эти коллагены характеризуются присутствием нескольких неколлагенового типа доменов. Основная функция — поддержание архитектуры базальных мембран. Деградация коллагенов базальных мембран происходит в ходе многих физиологических и патологических процессов (эмбриогенез, опухолевый рост), при этом образуются фрагменты коллагенов, выполняющие ряд функций. Так, неколлагеновые C-терминальные фрагменты NC1 коллагенов типов IV, XV и XVIII, отделяемые от исходной молекулы различными протеазами, обладают способностью угнетать ангиогенез и развитие опухолей, стимулируют миграцию, пролиферацию, апоптоз или выживание различных клеточных типов.

Коллаген типа IV. Его 6 различных полипептидных -цепей (1–6), кодируемые тремя сетами генов, формируют гетеротримеры. Каждая -цепь содержит три участков/домена: богатый цистеином N–терминальный 7S-домен, центральный домен тройной спирали и глобулярный C-терминальный неколлагеновый NC1-домен (рис. 6-30). NC1-домен участвует в объединении -цепей для формирования гетеротримеров, а 7S-домен вовлечён в ковалентное объединение четырёх гетеротримеров в сетевидную (паутиноподобную) структуру. Таким образом, коллаген типа IV формирует комплексную разветвлённую сеть, играющую роль «строительных лесов» для базальной мембраны. Коллаген типа IV — ключевой регулятор морфогенеза, регулирует клеточную адгезию, миграцию и выживание различных клеточных типов. Мутации Col4a5, Col4a3 и Col4a4 наблюдаются при синдроме Олпорта, который характеризуется дефектной базальной мембраной почечных клубочков и последующим развитием гломерулонефрита. Некоторые делеции, охватывающие 5'-области Col4a5/Col4a6-кластера, ассоциированы с синдромом Олпорта и диффузным лейомиоматозом. C-терминальный участок цепи а3 идентифицирован как аутоантиген, вовлечённый в синдром Гудпасчера, — иммунное заболевание, характеризующееся гломерулонефритом и лёгочной геморрагией.

Коллаген типа XV (хондроитинсульфат протеогликан) — нефибриллярный коллаген, относящийся к мультиплексинам. 1-цепи коллагена XV организованы как гомотримеры, каждая цепь состоит из трех доменов (как у коллагена типов IV и XVIII), включая C-терминальный NC1-домен (рис. 6-30). Коллаген типа XVэкспрессируется в большом количестве в сердце, скелетной мышце, плаценте; в умеренных количествах — в почках, надпочечниках, поджелудочной железе, Коллаген типа XV присутствует в базальных мембранах сосудов, аксонов, клеток мезенхимного генеза, некоторых эпителиев; отсутствует в капиллярах гемато-энцефалического барьера, синусоидах печени и селезёнки.

Коллаген типа XVIII (гепарансульфат протеогликан, нефибриллярный коллаген) (ген COL18A1 кодирует -цепь). -Цепи организованы как гомотримеры, каждая цепь состоит из трех доменов (как у коллагена типов IV иXV), включая C-терминальный NC1-домен (рис. 6-30). Коллаген типа XVIII существует в виде двух изоформ. Короткая изоформа экспрессируется в разных органах, тогда как длинная изоформа характерна для синусоидов печени и гепатоцитов. Дефекты COL18A1 приводят к развитию синдрома Кноблока. Для синдрома характерны главным образом аномалии сетчатки и дефекты смыкания нервной трубки. Синдром проявляется развитием высокой миопии, дегенерацией сетчатки и стекловидного тела с отслоением сетчатки, затылочным энцефалоцеле. Протеолитически продуцируемый C-терминальный фрагмент коллагена типа XVIII 1 — эндостатин (рис. 6-30). Эндостатин ингибирует пролиферацию эндотелия и ангиогенез.

Рис. 6-30. Коллагены базальных мембран. А — линейная структура  коллагенов IV, XV и XVIII типов. Центральная часть полипептидов имеет типичную для коллагенов структуру спирального домена, который прерывается несколькими участками неколлагенового типа.  цепь также содержит неколлагеновый N–концевой домен и C–концевой NC1-домен; Б — объединение -цепей коллагена типа IV. Каждый из 6 полипептидов -цепей представлен тремя отдельными доменами: богатый цистеином N–концевой 7S-домен, центральный спиральный домен с многочисленными нарушающими неколлагеновыми участками и глобулярный C-терминальный неколлагеновый NC1-домен. Сначала объединяются NC1-домены, затем формируется тройная спираль, а 7S-домены ковалентно связываются. Четыре тримера взаимодействуют через 7S-домены, формируя структуру паутины, а два тримера взаимодействуют, голова к голове, через свои NC1-домены, создавая структуру листа; В—функциональные домены NC1 коллагена XVIII типа и участки, расщепляемые протеазами. NC1-домен содержит субдомен эндостатин, и многие ферменты (металлопротеиназы, катепсин L, эластаза и др.) способствуют его отделению. [129]