ОСНОВА ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

При многих болезнях клеточные адаптационные программы нормально востребуются информационными системами клетки, однако сама программа содержит технические или технологические дефекты. Из-за этого она либо не реализуется, либо дает неадекватный или несоответствующий ситуации результат. Остановимся на патологических процессах, порождаемых техническими ошибками в записи клеточных программ, или мутациями.

Мутация, в широком смысле этого слова, сама есть не что иное как стабильное наследуемое повреждение ДНК. Мутации лежат в основе общей этиологии наследственных болезней.

Под наследственными понимают заболевания с первичными техническими дефектами в программном аппарате клеток, передаваемые по наследству через гаметы. Конечно, только генеративные мутации (половых клеток) передаются из поколения в поколение. Например, мутация гена, кодирующего соединительно-тканный белок фибриллин, передается потомству, и у всех своих носителей вызывает нарушение образования поперечных химических связей, сшивающих коллаген и эластин, что приводит к нестабильности волокон соединительной ткани и проявляется поражениями скелета, глаз и сердечно-сосудистой системы, известными как синдром Марфана. Считается, что только у 30 % больных синдромом Марфана причинная мутации произошла заново. Остальные же унаследовали ее от более дальних предков.

Соматические мутации искажают запись генетической программы в неполовых клетках и в результате митоза (бесполого размножения клеток организма, предусматривающего идентичное копирование дочерними клетками материнского генома) передаются всему потомству данной клетки, то есть клону. Соматические мутации, хотя и не передаются потомству организма, имеют большое медицинское значение, так как порождают клональные заболевания. При клональных болезнях в организме живет (а иногда прогрессирует и конкурирует с другими) самоподдерживающаяся линия клеток с аномальной программой. К клональным относятся доброкачественные и злокачественные опухоли, клональную природу имеют лейкозы и другие гемобластозы, а также некоторые болезни тех тканей и органов, где клеточный пул быстро обновляется (например, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, макроглобулинемия Вальденстрема и другие болезни крови и иммунной системы).

Наследственные болезни иногда называют семейными. Вместе с тем, термин «врожденная болезнь» на профессиональном языке медиков не равнозначен понятию «наследственная болезнь». Наследственные и врожденные болезни – это два частично перекрывающихся множества.

Генотип организма формируется в момент зачатия в зиготе, и в дальнейшей индивидуальной жизни гены не теряются. Но не все гены одновременно начинают работать, их экспрессия происходит в разные моменты и периоды онтогенеза. В связи с этим, некоторые наследственные болезни являются одновременно и врожденными: до рождения начинают проявляться муковисцидоз, полидактилия, фенилкетонурия. Но даже в этом случае не все проявления болезни успевают развиться до рождения. Так, развитие олигофрении при фенилкетонурии происходит постнатально и требует четырех-пяти месяцев.

Многие врожденные болезни не являются наследственными, скажем, инфекционные заболевания плода, например токсоплазмоз и сифилис. В этом случае речь может идти о трансплацентарном или чрезгаметном заражении, но болезни остаются приобретенными, то есть решающую роль в их возникновении играют факторы внешней среды. Некоторые приобретенные до рождения заболевания похожи по клинической картине на наследственные врожденные синдромы. Такие болезни именуются фенокопиями. Так, патологическая желтуха у новорожденного может быть обусловлена наследственными нарушениями захвата, конъюгации или экскреции билирубина (например, синдромы Жильбера, Криглера-Наджара, Дабина-Джонсона и Ротора), но может развиться и как фенокопия вследствие внутриутробного гепатита или не наследственной атрезии желчных ходов. Наконец, при некоторых наследственных болезнях мутантный ген экспрессируется и дает развернутую клиническую картину только после рождения, порой весьма поздно. Хрестоматийным является пример хореи Гентингтона, при которой аутосомно-доминантный дефектный ген проявляет себя в конце третьего начале четвертого десятилетия жизни.

Гораздо более распространенным (особенно, в Скандинавии) заболеванием с поздним проявлением мутантного гена является генуинная эмфизема. При данной патологии дефектный ген – аутосомно-рецессивный мутантный ген a₁-антитрипсина присутствует, конечно, от момента оплодотворения. Дефицит вышеназванного пептида – важного ингибитора ферментов-протеаз (особенно эластазы) может быть обнаружен лабораторно сразу после рождения. Однако обусловленная этим эмфизема легких требует времени для своего развития. Возникновение эмфиземы – проблема механического запаса эластичности и химического баланса. Химический баланс существует между протеазами и антипротеазными системами бронхолегочного аппарата и, особенно, альвеолярных макрофагов. Механический запас – это соотношение между пружинным резервом легочного эластина и его механическим износом вследствие дыхания, особенно при форсированном выдохе. У здорового человека механического запаса хватает на много десятков лет, так как протеолитическая «коррозия» легочной пружины во время воспалений сведена к минимуму адекватной работой антитрипсина как противовоспалительного медиатора. При генуинной эмфиземе химический баланс нарушен с самого начала. Но до рождения плод не совершает дыхательных движений и не имеет, как правило, бронхолегочных воспалений.

После рождения каждый эпизод активации бронхолегочных протеаз (читай, любая респираторная инфекция или респираторный аллергический приступ) будут для больного семимильным шагом к эмфиземе, так как протеолитический удар воспалительных медиаторов не уравновешивается ингибитором. Гомозиготы по дефектному гену, а, по некоторым данным, и гетерозиготы могут сильно ускорить развитие эмфиземы, если начинают курить. Курение выступает по отношению к данному заболеванию в роли выявляющего фактора внешней среды, поскольку табачный дым активирует мощную протеолитическую систему комплемента. В то же время, оттянуть формирование эмфиземы можно путем массированной профилактики респираторных инфекции антибиотиками.

Итак, клиническую эмфизему надо «наболеть и надышать», и даже в самых тяжелых случаях она не манифестирует ранее 15-20 лет, хотя другие проявления системного дефицита a₁-антитрипсина, среди которых выделяется билиарный цирроз печени, при данной патологии могут проявиться и раньше.

У африканского народа пигмеев дети рождаются нормальных размеров, а в постнатальном онтогенезе их рост тормозится, и взрослые становятся карликами. Это связано с наследственным дефектом у пигмеев рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), контролирующего рост после рождения. Вместе с тем, действие ИФР-2, работающего в пренатальном онтогенезе, не нарушено, в связи с чем наследственная, по сути, карликовость пигмеев не носит врожденного характера.

Следовательно, при генетических болезнях действие причинного фактора может быть отделено от развития заболевания значительным промежутком времени, а фактически – одним или несколькими поколениями предков, так что, в отличие от других болезней, причинный фактор действует на ДНК предка, а болезнь развивается в организме потомка.

Причинными факторами мутаций служат все агенты, способные повреждать ДНК. В то же время, справедливо будет отметить, что вещества, не взаимодействующие с ДНК, не обладают прямым мутагенным эффектом. Нельзя исключить, что в некоторых случаях изменение структуры ДНК может быть вызвано непрямым действием повреждающего агента. Показано, например, что свободные кислородные радикалы, образующиеся в кариоплазме под влиянием квантов радиации, не угодивших непосредственно в мишень ДНК, способны вторично взаимодействовать с молекулярным носителем наследственности и вызывать мутации. Не только повреждение генома (то есть, ядерной ДНК), но и мутации плазмона (в частности, митохондриальной ДНК) могут приводить к наследственным болезням.

Поскольку зигота получает митохондрии и соответствующую ДНК от яйцеклетки, наследование митохондриальных мутаций у человека будет своеобразным – от матери всем потомкам без расщепления. В антропологической генетике сопоставление митохондриальной ДНК давно используется для изучения происхождения этнических групп и, в частности, позволило установить, что все человечество получило свою мнтохондриальную ДНК от общего женского предка, жившего сравнительно недавно – около 200000 лет назад в Африке.

Имеются свидетельства, что ряд болезней человека связан именно с дефектами митохондриальных генов, в частности, некоторые формы spina bifida, так называемые митохондриальные болезни.

Количество болезней, связанных с повреждениями ядерной ДНК, конечно, гораздо больше. По некоторым оценкам, более 20% генов каждого индивида представлены редкими и нетипичными аллелями. К счастью, клинически проявляется меньшинство мутаций, а подобное генетическое разнообразие выгодно для популяций и обеспечивает приспособительный резерв наследственной изменчивости. Не каждая мутация вредна.

В биологии имеется даже понятие о полезных мутациях и нельзя не признать, что все адаптивно ценные признаки, закрепленные эволюцией и ставшие элементом видовой реактивности человека, когда-то возникли у первых носителей в результате мутаций. Высокая частота некоторых рецессивных мутаций в популяциях, определенно, указывает на некие, порой не идентифицированные, адаптивные преимущества, имеющиеся в конкретных условиях конституциональной борьбы за существование у их гетерозиготных носителей. Так, ген муковисцидоза у белых имеет частоту 1/22, ген гиперлипопротеинемии Патина – частоту 1/50, а во многих популяциях африканских негров не менее 40% индивидов являются носителями различных аномалий гемоглобина и эритроцитов, предрасполагающих к ускоренному гемолизу. Иногда адаптивная ценность мутаций связана с повышением устойчивости к широко распространенным патогенным факторам внешней среды. Например, гетерозиготы по гену серповидноклеточной анемии более устойчивы к малярии, а гетерозиготы по гену муковисцидоза, по-видимому, имеют высокую резистентность к туберкулезу.

Так называемые супрессорные мутации подгоняют антикодоны транспортных РНК под мутировавшие кодоны информационных, восстанавливая возможность трансляции.

Можно привести впечатляющие примеры наследственных заболеваний, носители которых проявляют повышенную умственную активность (подагра, синдром Марфана, синдром Морриса). Но справедливо и то, что генетические болезни остаются ведущей причиной слабоумия, мужского бесплодия, первичной аменореи у женщин и многих других состояний, понижающих биологическую полноценность индивидуума. Существует представление об относительной стабильности отдельно взятого гена и низкой вероятности его мутирования. Тем не менее, поскольку геном содержит около 40000 структурных генов, приводятся расчеты, согласно которым генотип среднего индивида в латентном виде несет не менее 5 опасных мутаций. Известно эмоциональное высказывание Ф. Добржанского, заметившего как-то, что медицинское ограничение естественного отбора приведет человечество к биологическому закату, а евгенический отбор – к закату моральному. Но сколько-нибудь существенное медицинское ограничение естественного отбора в человеческих популяциях, по-видимому, проблема далекого будущего и высказывание выдающегося генетика может быть отнесено, скорее, к футурологии. Вопреки распространенному среди непрофессионалов ошибочному мнению о том, что цивилизация вообще и медицина, в частности, уже свели на нет действие естественного отбора в человеческих популяциях, механизм природной селекции продолжает действовать достаточно жестко. Более 50% спонтанно абортированных плодов имеют грубые генетические дефекты, в то время как среди родившихся живыми младенцев частота хромосомных аномалий не превышает 1%. По некоторым данным, если учесть пренатальный отбор, то не более 1/3 всех оплодотворенных зигот принимает участие в формировании каждого следующего поколения.

И все-таки, генетически обусловленные заболевания вызывают, например, в США до 15% госпитализаций только в педиатрические клинические больницы. Если же включить в эту статистику и лиц, больных полигенными заболеваниями с поздним проявлением, обусловленными сочетанным действием генов и среды, то, по некоторым данным, этот показатель дойдет до 60%. В ранний период развития медицинской и популяционной генетики 19-20-го веков тезис об отсутствии или критическом ослаблении отбора в человеческих популяциях породил у части генетиков опасение, что человеческая порода вследствие этого деградирует. Основателем антропологической генетики Ф. Гальтоном был предложен термин «евгеника» для обозначения научно-практической доктрины, улучшающей человеческую породу путем искусственного отбора.

Упрощенное толкование законов классической генетики, существовавшее до формирования представлений о полигенном наследовании, создавало у генетиков впечатление, что слабоумие и другие дезадаптирующие наследственные синдромы моногенны и подчиняются законам Менделя. В связи с этим, видные генетики того времени пришли к выводу о возможности сильно уменьшить частоту этих болезней путем стерилизации и ограничения размножения носителей патологических генов. В начале XX столетия высказывалось предположение о возможном избавлении от дефектных генов за одно поколение генетической изоляции их носителей. Таким образом навязывалась мысль о том, чтобы евгеническими методами обеспечить редукцию частоты слабоумия со скоростью не менее 11% за одно поколение. Евгенические идеи приобрели в этот период широкую научную известность и общественную популярность. Так, в 1918 году П. Попеноэ и Р. Джонстон писали: «Лишь немногие в наше время согласятся с тем, что двум слабоумным или эпилептикам принадлежит некое «право» жениться и увековечивать свою породу, поэтому эту точку зрения не стоит даже оспаривать». В докладе 1914 года Американскому обществу селекционеров Г. Лафлин выразил кредо евгеники так: «Общество должно рассматривать зародышевую плазму как общественное достояние, а не просто собственность индивида, который является ее носителем». Подобной степени обобществления не требовал даже Манифест Коммунистической партии К. Маркса и Ф. Энгельса (1848), авторы которого прямо отмежевались от идеи «общности жен»! Вот уж, поистине, евгенический социализм. В тридцатых годах идея перешла в плоскость практической реализации. Стерилизация была узаконена в нацистской Германии (1933), в Британской Колумбии (Канада, 1933), в Данин (добровольно – с 1929, а «для пользы общества» – с 1934), в Норвегии (1934), Швеции (1934), Финляндии (1935), Эстонии (1936), Исландии (1938). В сороковых годах активную государственную евгеническую политику проводили нацисты. Интересно, что, по данным У. Дейчманна и Б. Мюллер-Хилла (1994), среди ученых Германии наибольший процент членов национал-социалистской партии был именно у представителей медико-биологических наук.

Лишь немногие видные генетики открыто и последовательно выступали в эту эпоху против модной евгеники. Дж. Б.С. Холлейн называл ее «образчиком ярого американизма» и указывал на то, что закон Харди-Вайнберга предсказывает столь медленный темп устранения гетерозигот из популяции, что с надеждами добиться евгеническими мерами значимого эффекта для общественного здоровья в реальные сроки можно расстаться. К этому можно добавить мультифакториальность наследования большинства распространенных серьезных заболеваний, возникновение мутантных аллелей в популяции заново, и, наконец, соображение о продолжении действия отбора в популяциях человека, приведенное выше.

Аллели уникальной потенциальной ценности могут находиться в разнообразных сочетаниях с патологическими генами у гетерозигот, поэтому попытка быть умнее природы может стоить популяции потери многих ценных генов.

Когда все эти соображения были оценены медиками, евгеника, вышла из моды, и возобладало убеждение, что «размножение должно оставаться частным делом в контексте уважения медицинских прав пациента». Если генетика — основа индивидуальности человека, значит, только индивид может, в меру своего естественного несовершенства и неизбежной погрешимости, правильно решать вопросы судьбы той части генофонда, которой он располагает (или, лучше сказать, которая располагает им!).

Возможно, открытие в 90-х годах аллелей, связанных с высоким интеллектом и, наоборот, предрасположенностью к таким социальным недугам, как наркомания, обострит интерес к евгенике вновь. С точки зрения основной проблемы, обсуждаемой нами – проблемы несовершенства организма евгенические устремления психологически понятны. Это попытка с помощью главного преимущества человека – интеллекта исправить ту погрешимость, которая органически присуща биологии Homo sapiens.

Наследственные дефекты как результат повреждения мутагенами ДНК. Наиболее важные мутагены – химические (например, интеркалирующие агенты, цитостатики), физические факторы (радиация), биологические агенты (вирусы).

Вместе с тем, как при любом заболевании, одного действия причинного фактора недостаточно для развития наследственной болезни. Необходимы определенные условия и соответствующее состояние реактивности организма.

Мутация еще не означает наследственного заболевания и не равнозначна этому понятию.

Выше при рассмотрении общей этиологии болезней уже отмечалось, что условия и реактивность организма могут отменить действие причинного фактора и развитие болезни.

Это справедливо и для болезней наследственных, в развитии которых мутация необходима, но не достаточна.

Во-первых, биологические антимутационные защитные механизмы, присущие реактивности здоровых индивидов, способны исправлять или нейтрализовать мутации, либо ликвидировать мутантные клетки.

Во-вторых, генетический аппарат обладает определенной надежностью, в силу чего не каждое повреждение структуры ДНК оборачивается клинически значимыми последствиями.

В-третьих, выявление многих мутаций возможно только при переходе порогового уровня воздействия определенных факторов внешней среды. Так, алактазия проявляется в виде расстройства кишечника лишь у тех гомозиготных носителей дефектного гена лактазы, которые пьют молоко.

И, наконец, в-четвертых, отбор генов и дрейф генов могут устранять мутантный аллель из популяции, предохраняя следующие поколения от болезни.

Определенные предпосылки стабильности и консерватизма генома связаны с самой его структурой. Двойной характер спирали ДНК расценивается молекулярной генетикой как фактор, увеличивающий надежность хранения генетической информации, так как при однонитевом повреждении сохраняется возможность восстановить программную запись по ее антисмысловой реплике.

Широко известно свойство вырожденности, присущей генетическому коду. Кодоны, отличающиеся между собой в третьем знаке, шифруют одну и ту же аминокислоту. Например, после двух остатков цитозина (СС*) третий нуклеотид может быть любым, и система белкового синтеза все равно читает кодон как пролиновый и синтезирует нормальный коллаген. Не будь генетический код вырожденным, количество мутаций, дающих наследственные болезни, было бы существенно большим.

Диплоидность соматических клеток организма тоже рассматривается как фактор дополнительной надежности. Благодаря эффекту Мэри Лайон, в диплоидных соматических клетках активна, как правило, одна из каждой пары гомологичных хромосом. Какая именно – отцовская или материнская, определяется по случайному принципу. При высокой степени гетерозиготности, присущей большинству индивидов, это создает для пула клеток дополнительный выбор доступных программ адаптации. Если одна из хромосом несет дефектный аллель, то, по крайней мере, в половине клеток, произошедших от данной клетки, работать будет его нормальный аналог.

Не случайно большинство наследственных энзимопатий рецессивны: один мутантный ген создает лишь пятидесяти процентный дефицит фермента, что может быть неощутимо, так как для множества ферментативных реакций организм в состоянии поднять концентрации субстратов в 2 раза и восстановить нормальную производительность данного метаболического пути, в целом. Именно поэтому, например, гетерозиготные носители фенилкетонурии не имеют симптомов болезни.

В случае повреждения ядерной ДНК вступают в действие биохимические механизмы ее восстановления. Они вырезают поврежденный участок, восстанавливая должную последовательность ДНК по матрице комплементарной цепи, если последняя сохранена.

Данный процесс сложен и требует участия четырех энзимов: эндонуклеазы, вырезающей поврежденный участок, экзонуклеазы, разрушающей дефектную цепь. ДНК-полимеразы, синтезирующей восстановленную последовательность, и лигазы, вклеивающей ее на место. По мнению Дж. Хофмана (1990), этот защитный механизм достаточно мощен и позволяет исправить до 95% спонтанных мутаций, включая однонитевые дефекты и, возможно, наименее тяжелые двунитевые повреждения. Однако при двунитевых разрывах его действие затруднено отсутствием антисмысловой матрицы. К тому же, не исключено, что работа данного механизма не всегда приводит к прецизионной сшивке вновь синтезированно­го фрагмента ДНК и остатков старой цепи «конец в конец». Если же при этом происходит какая-либо транслокация фрагмента ДНК, то подобное событие само может привести к изменению экспрессии генов и нежелательным последствиям – именно путем транслокации активируются некоторые протоонкогены, например c-myc, ответственный за развитие злокачественной лимфомы Беркитта.

Несмотря на свое несовершенство, репаразный механизм представляет собой заслон от мутаций, значение которого трудно переоценить. Сама природа убеждает в этом с помощью трагических примеров наследственных болезней, при которых восстановление повреждений ДНК в тех или иных клетках не осуществляется или понижено.

Подобные нарушения объединяются под названием синдромов хромосомной нестабильности. К ним относятся пигментная ксеродерма, врожденная аутосомно-рецессивная апластическая анемия Фанкони, атаксия-абазия-телеангиэктазия и синдром Блума.

При всех этих заболеваниях репаразная система имеет ферментативные дефекты, в частности, при анемии Фанкони и пигментной ксеродерме – дефект гамма-эндонуклеазы.

Результатом является многократное увеличение частоты соматических мутаций. У больных выявляются клоны клеток, несущих хромосомные аберрации. Летальные мутации обуславливают клеточную гибель, которая, например, вызывает аплазию костного мозга, малокровие, лейкопению и тромбоцитопению у пациентов с анемией Фанкони.

Резко снижается толерантность к мутагенам, например, при пигментной ксеродерме – к ультрафиолетовым лучам. Значительно возрастает вероятность озлокачествления и опухолевой трансформации клеток. Так, при пигментной ксеродерме резко повышается риск рака кожи, анемия Фанкони и атаксия-телеангиэктазия считаются предлейкозными заболеванием, а при синдроме Блума часто встречаются все наиболее распространенные формы рака, в особенности, органов желудочно-кишечного тракта.

Предполагают, что дефекты рассматриваемого антимутационного механизма служат одним из факторов патогенеза прогерии, сопровождаемой преждевременным старением.

Если мутация не была исправлена биохимически, и возник мутантный клон клеток, дальнейшее развитие болезни может быть предотвращено путем остановки размножения дефектных клеток. Одновременно с активацией репараз в клетках, претерпевших повреждение ДНК, активизируются специальные гены, вызывающие остановку клеточного цикла. Одним из продуктов таких генов является белок р53. Мутации, поражающие ген этого белка, нередко обнаруживаются в опухолевых клеточных клонах, что свидетельствует о важной защитной роли запрограммированной остановки размножения дефектных клеток для предотвращения онкологических заболеваний.

Если мутантный клон продолжает пролиферировать, встает задача истребления клеток с аномальным программным аппаратом. Эту задачу решает иммунная система.

Мутантные клетки подвергаются атаке специфически сенсибилизированных опухолевыми антигенами CD-8-положительных лимфоцитов-киллеров, противоопухолевых антител, стимулированных антителами макрофагов и натуральных киллеров (NK-клеток).

Иммунологический механизм устранения мутаций не менее значим, чем биохимический. У носителей врожденных иммунодефицитов частота клональных заболеваний, вызванных мутациями, возрастает в сотни раз. По-видимому, его роль особенно велика в борьбе с последствиями соматических мутаций, хотя не исключено, что и спонтанные выкидыши плодов с последствиями генеративных мутаций имеют, отчасти, иммунологический механизм.

К сожалению, мутантные клетки, например, опухолевые могут ускользать от иммунологического надзора. Какие же принципиально могут быть повреждения в структуре ДНК? Виды мутаций разнообразны.

Минимальное мутагенное повреждение ДНК связано с заменой одного азотистого основания на другое. Это так называемые точковые мутации. Одно или несколько азотистых оснований могут быть помещены в нормальный ген (вставка) или утрачены им (делеция). Выделяют инверсию участков генов, их транслокацию на другие гены, а также дупликацию.

Смысловые последствия этих мутаций для исполнения клеточных программ белкового синтеза могут быть различными.

Миссен-мутации происходят в генах, кодирующих полипептиды (экзонах) и заключаются в нуклеотидных заменах, приводящих к синтезу полипептидных цепей с аминокислотными заменами. Классическим стал пример серповидноклеточной анемии, первой болезни, которую Л. Полинг назвал «молекулярной». Миссенс-мутация с заменой кодона СТС в гене b-глобина на САС ведет к подмене глютаминовой кислоты в b-глобиновой цепочке гемоглобина S валином.

При нонсенс-мутациях экзонов кодон аминокислоты меняется на один из стоп-кодонов – особых знаков препинания в генетическом коде, терминирующих трансляцию. Так, замена в том же гене b-глобина кодона глютамина CAG на стоп-кодон UAG преждевременно остановит синтез бета-цепи глобина и последняя разрушится. Результатом будет синтез гемоглобина, лишенного бета-цепей, что ведет к особой наследственной гемолитической анемии (бета-ноль талассемии).

Интроны или некодирующие последовательности в геноме эукариот перемежаются с экзонами и содержат «служебную информацию», необходимую для работы ядерных ферментов и биорегуляторов с генами внутри ядра, в частности, промоторы и энхансеры, разрешающие или усиливающие транскрипцию соседних экзонов. Интроны списываются при первичной транскрипции, и их копии находятся в составе гетерогенных ядерных РНК, но при редактировании последних происходи вырезание копий интронов и сшивка (сплайсинг) копий экзонов в единую информационную РНК. Так как зкзоны часто кодируют последовательные пептиды из состава одного белка, точное вырезание интронов и сплайсинг могут быть очень важны для правильной реализации программы белкового синтеза.

Мутации интронов, казалось бы, не затрагивают напрямую генетический код белков. Однако за счет нарушения вышеописанного редактирования первичного транскрипта они тоже могут обусловливать наследственные болезни. Внешне это выглядит как изменение скорости синтеза определенных полипептидов.

Именно такие мутации интронов ответственны за наибольшее число случаев бета-талассемии. При мутировании промотора в интроне транскрипция данного экзона будет подавлена.

При мутировании места соединения интрона с экзоном сплайсинг нарушается, и бета-глобин, матричная РНК которого должна быть сшита из трех фрагментов экзоновых копий, не синтезируется вообще (бета-ноль талассемия). При локализации повреждения в середине интрона там создаются новые точки прикрепления ферментов сплайсинга, и параллельно происходят нормальный и патологический сплайсинг. При этом развивается бета-плюс талассемия.

При делеции или вставке хотя бы одного нуклеотида происходит сдвиг рамки считывания, то есть последующие кодоны будут читаться, начиная с вставленного нуклеотида или нуклеотида, следующего за делегированным. При этом нарушится трансляция, и в полипептидной цепи могут появиться замены нескольких идущих подряд аминокислот или, если ненормальное считывание привело к созданию стоп-кодона, наблюдается обрыв трансляции цепи.

Итак, мутации могут нарушать транскрипцию, сплайсинг или трансляцию, прекращать или понижать синтез определенного белка или приводить к синтезу белковых молекул с ошибками в первичной структуре.

Среди развивающихся в результате мутаций наследственных болезней традиционно выделяют три подгруппы.

Моногенные наследственные заболевания представляют у каждого пораженного индивида результат мутации одного гена. Так как каждый такой конкретный ген имеет строго определенную локализацию в той или иной хромосоме и определенные свойства, все моногенные заболевания подчиняются законам классической генетики, сформулированным Г. Менделем (1865) или, как говорят, «менделируют». Для моногенных наследственных заболеваний в том случае, если мутация не возникла впервые у родителей пациента-пробанда, генеалогическое исследование выявляет один из трех типов наследования: аутосомно-доминантный (когда признак фенотипически проявляется даже у гетерозигот — при наличии в неполовых хромосомах хотя бы одного мутантного гена), аутосомно-рецессивный (когда мутантный ген, локализованный в неполовых хромосомах, находит фенотипическое проявление только при условии гомозиготности, если в искомом локусе оба аллеля мутантны), или, наконец, сцепленное с полом наследование (когда мутантный ген находится в X либо в Y-хромосоме).

Наследование, сцепленное с полом, нельзя смешивать с явлением ограничения экспрессии определенных мутантных генов полом. Так, ген почечного несахарного диабета, обусловливающий резистентность клеток собирательных трубок нефронов к действию вазопрессина, локализован в Х-хромосоме, в связи с чем данная болезнь наследуется рецессивно, сцеплено с полом, поражая почти всегда мужчин.

Облысение, как известно, тоже мужская болезнь. Среди женщин случаи алопеции так редки, что заглавие известной пьесы Э. Ионеско «Лысая певица» звучит эпатажно.

Однако ген, предопределяющий раннее облысение, локализован аутосомно, и лысость нельзя считать сцепленной с полом. Ген алопеции – аутосомно-доминантный, причем его экспрессия зависит от уровня андрогенов, производство которых контролируется другими генами.

Поэтому у женщин ген проявляется только в исключительных случаях – при высоком уровне андрогенов, например, в результате гормонообразования в андрогенпродуцирующих опухолях яичника или надпочечника.

Таким образом, ограниченное полом наследование – не что иное, как аутосомно-доминантное наследование в условиях пермиссивного влияния половых гормонов.

Ряд заболеваний (пигментный ретинит, альбинизм, перонеальная мышечная атрофия, спастическая параплегия) наследуются в одних семьях аутосомно-доминантно, в других-аутосомно-рецессивно, в третьих – сцеплено с полом. В подобных случаях говорят о существовании генокопий. При генокопиях мутации разных генов ведут к сходной или идентичной клинической картине.

В настоящее время описано не менее 2500 различных моногенных наследственных болезней, подавляющее большинство которых встречается весьма редко.

Вторая группа, наоборот, включает практически все наиболее важные и широко распространенные болезни, с которыми врач встречается едва ли не каждодневно. Это полигенные или мультифакториальные наследственные болезни. Для этих заболеваний вопрос о типе наследования не может быть решен на основе законов Менделя. Развитие каждого из них зависит от сложения действия нескольких неаллельных генов. Так как среди этих генов могут быть доминантные и рецессивные, сцепленные с полом и аутосомные, то по отношению к ним вышеперечисленные представления о стандартных типах наследования неприменимы. Наследование подагры, например, обусловлено двумя генами, один из которых аутосомный, а другой сцеплен с полом. Во многих случаях ситуация еще сложнее. Так, наклонность к развитию алкоголизма зависит от генов, обуславливающих низкую активность продукции ренина, генов, контролирующих синтез эндогенных опиоидов и гена алкогольдегидрогеназы. Вероятность развития анафилактических реакций зависит от большой группы генов, среди которых доминантный аутосомный ген, детерминирующий спонтанно низкую продукцию иммуноглобулинов класса Е, гены, ответственные за экспрессию гистаминовых рецепторов 1 и 2 типа, аллели главного комплекса гистосовместимости, влияющие на интенсивность супрессии, и не идентифицированные гены, ответственные за высокую скорость гликозилирования реагиновых клеточных рецепторов 2 типа.

Ранее подобные заболевания характеризовались как болезни с наследственной предрасположенностью. Прогресс генетики позволил выделить аддитивно-полигенное наследование с пороговым эффектом как особый, характерный для мультифакториальных заболеваний тип наследования и даже количественно оценивать вклад различных факторов риска в развитие мультифакториальных болезней. Безусловно, учение о мультифакториальном наследовании является заслугой конституционального и кондиционального подходов в патологии.

Пороговый эффект при данных болезнях оказывает некий лимитирующий фактор внешней среды, адаптация к которому контролируется данной группой генов (например, солевая нагрузка, если речь идет о мультифакториальном наследовании гипертензии, алкоголизация, если рассматривается мультифакториальная природа алкоголизма, содержание насыщенных жиров и холестерина в диете, если речь идет о гиперлипопротеинемии 5 типа.

Самые разные заболевания, крайне часто встречаемые врачами различных специальностей, относятся к этой группе. Здесь шизофрения и сахарный диабет, псориаз и заячья губа, врожденные пороки сердца и пилоростеноз, «волчья пасть» и ишемическая болезнь сердца, алиментарно-конституциональное ожирение и эпилепсия, биполярный психоз и алкоголизм.

Отметим, что с учетом мультифакториального наследования нет болезней, в развитии которых наследственность вообще не играла бы никакой роли. Котран и Кумир приводят в качестве примера исключительно экзогенного заболевания автомобильную травму. Но даже и в этом случае при одинаковом характере и степени повреждений процесс развивается, и выздоровление протекает у разных больных индивидуально. Поскольку реактивность индивида участвует в развитии любой болезни и задается, в основном, нормой реакции его генов, влияния наследственного фактора ни одна болезнь не избегает. Итак, рассматривая этиологию болезней, вызванных прямым повреждением наследственных программ клеток, мы пришли к парадоксальному выводу: нет болезней, на 100% определяемых одной наследственностью, но нет и болезней, для которых она совсем несущественна.

Третья группа генетических нарушений включает хромосомные аберрации (в зарубежной литературе – цитогенетические расстройства). Это аномалия числа и структуры хромосом. Данные нарушения кариотипа, в отличие от генных мутаций, могут быть зарегистрированы микроскопически. Только очень большие аномальные фрагменты ДНК, содержащие порядка 4 миллионов пар азотистых оснований, видны под микроскопом.

Кратное 23 изменение числа хромосом именуют эуплоидией. Как пример, у человека описана триплоидия 69ХХY, сопровождаемая гидроцефалией, пороком сердца, синдактилией, половым и интеллектуальным недоразвитием и ранней смертью.

Некратное изменение числа хромосом – анеуплоидия чаще всего возникает вследствие нерасхождения хромосом или запаздывания хромосомы при анафазном движении, что ведет к потере ею ядра. Анеуплоидия может проявляться трисомией или моносомией по какой-либо паре хромосом.

При нерасхождении в гаметогенезе возникают трисомии и моносомии в зиготах. Анафазное запаздывание в гаметах дает моносомии в зиготах.

Нерасхождение хромосом и запаздывание в анафазе возможны и при митозе соматических клеток на ранних стадиях развития зародыша. В этих случаях, составляющих от 1 до 10% всех наблюдений, могут возникать явления мозаицизма, когда у индивида только часть клеток несет хромосомную аберрацию.

Тяжесть проявлений при мозаицизме, как правило, значительно меньше, чем при мейотическом поражении. Мозаицизм по аутосомам встречается реже; чем по гоносомам,

В силу грубых и множественных нарушений генетических программ, возникающих при хромосомных аберрациях из-за вовлечения тысяч генов, большинство из них летальны. Совместимы с жизнью лишь моносомии и трисомии, вовлекающие сравнительно небольшие по размерам гоносомы и 21 пару хромосом (синдром Дауна). При этих заболеваниях продолжительность жизни варьирует от нормальной (при некоторых аномалиях числа гоносом) до 30 лет (при выраженном синдроме Дауна).

Трисомии по 13 и 18 паре хромосом (соответственно, синдромы Патау и Эдвардса) характеризуются настолько тяжелыми и множественными врожденными пороками развития, что их носители редко живут дольше года.

Так как большинство случаев хромосомных аберраций связано с нерасхождением хромосом при овогенезе (для синдрома Дауна материнское происхождение лишней хромосомы доказано в 80% случаев), вероятность большинства этих синдромов сильно возрастает по мере увеличения возраста матери. Для случаев, обусловленных мозаицизмом, данная закономерность отсутствует.

Помимо (или наряду) с аномалиями числа хромосом, возможны изменения их строения.

Это, в первую очередь, различные транслокации. При робертсоновских транслокациях акроцентрические хромосомы сливаются своими центромерами. Возникает одна очень большая и одна маленькая хромосомы. Последняя может теряться при делении.

При сбалансированных реципрокных транслокациях хромосомы меняются симметричными участками. При образовании изохромосомии центромера делится не вдоль, как положено, а поперек, и формируются хромосомы, имеющие два идентичных длинных и два идентичных коротких плеча. При инверсии отделившийся в результате двух разрывов участок хромосомы пришивается назад инвертированным. Во всех этих случаях генетический материал не теряется или теряется в незначительной степени, и поэтому клинически их носители здоровы. Любые подобные нарушения, однако, могут осложнить гаметогенез и привести к образованию половых клеток с нарушенным кариотипом.

При делециях хромосом последствия, как правило, более серьезны. Делеции могут быть концевые, внутрихромосомные и кольцевые, когда делегируются противоположные концы, замыкаемые репаразной системой в кольцевидную хромосому.

После делеций могут возникать серьезные аномалии, связанные с утратой генетических программ и аномальным поведением видоизмененных хромосом при делении. Делеция короткого плеча 5-й хромосомы приводит к возникновению характерного «синдрома кошачьего крика», распознаваемого у новорожденных по особому тембру плача. Это нарушение сопровождается умственной отсталостью, гидроцефалией и часто врожденными пороками сердца и атавистическими чертами лица (эпикантус). Синдром Ди Джорджа вызывается делецией участка короткого плеча 22-й хромосомы.

В заключение рассмотрения общей этиологии хромосомных аберраций отметим, что у большинства пациентов они развиваются в первом поколении. Если аберрация связана с гаметогенезом родителей или с митотическими нарушениями у зародыша и мозаицизмом, то она не наследуется. Наследование многих подобных синдромов невозможно и из-за бесплодия или пониженной жизнеспособности их носителей. Однако нельзя сказать, что они рассматриваются среди других наследственных болезней только по традиции.

Дело в том, что любые вновь возникшие хромосомные аномалии при мейозе затрудняют правильное перераспределение хромосом, поэтому семейный характер может иметь сама склонность к разнообразным нарушениям гаметогенеза. Повышенная ломкость хромосом характеризует вышеописанные наследственные синдромы дефицита репараз. Кроме того, изредка, например, при синдроме Дауна, вызванном транслокацией длинного плеча 21-й хромосомы на 14-ю или 22-ю хромосому (4% всех случаев), аберрация наследуется от одного из родителей, чаще всего, от матери с робертсоновской аномалией.