ПАТОГЕНЕЗ АЛЬТЕРАЦИИ

Альтерация – необходимый для уничтожения флогогенного агента компонент процесса. Комплекс изменений, вызванных непосредственным действием повреждающего агента, называют первичной альтерацией. Она является результатом разрушения ткани флогогенным агентом и тем самым пролонгирует последствия воздействия причины воспаления, когда та уже не действует на организм. В результате прямого повреждения тканей нарушаются транспортные и биоэнергетические систем клетки, которые локализованы в мембранах. Альтеративные изменения особенно выражены в высокодифференцированных тканях, выполняющих сложные функции (нейроны, мышцы, паренхиматозные органы). Расстройства биоэнергетики клеток и тканей, повреждение мембран приводит к повышению их проницаемости: из клеток выходит их содержимое, а в цитоплазму поступают вещества околоклеточной среды – натрий и вода.

При первичной альтерации имеют место все закономерности, представленные ниже, включая дистрофические процессы, некробиоз, некроз и апоптоз клеток. Повреждение прямо провоцирует ацидоз, накопление калия в очаге воспаления, нарастание числа внеклеточных молекул и повышение осмотического давления.

Результатом повреждения нервных окончаний могут быть боль, спазм сосудов, гиперемии и стаз.

Вторичная альтерация. Продукты первичной альтерации и клетки-участники воспаления вызвают вторичное самоповреждение тканей. Существуют гуморальные и клеточные агенты вторичной альтерации. Важнейшими гуморальными агентами вторичной альтерации являются следующие аутокоиды:

1. Активные кислородные и кислород-галогеновые радикалы;

2. Оксид азота;

3. Конечный продукт активации комплемента;

4. Гидролитические ферменты лизосом;

5. Фактор некроза опухолей (ФНО);

6. Катионные антибиотические белки;

7. Эозинофильные цитотоксические белки;

8. Лактоферрин.

1. Активные кислородные и кислород-галогеновые радикалы освобождаются при гибели клеток в результате первичного повреждения и при экзоцитозе.

2. Оксид азота, который, в принципе, также является активным кислородсодержащим радикалом, выделяется активированными макрофагами и эндотелиальными клетками в результате метаболизма аргинина и оказывает мощный неселективный цитотоксический эффект как на клетки паразитов и бактерий, так и на собственные клетки.

3. Конечный продукт активации комплемента – мембрано-атакующий комплекс С₅-С₉, способный нарушать целостность мембран клеток. Избирательность этой эффекторной системы обеспечивается иммуноглобулинами, так как комплемент активируется на клетках, помеченных антителами или иммунными комплексами. Полимеризация факторов мембранной атаки ведет к формированию порообразных структур, являющихся своего рода порами, через которые внутрь клетки проходит кальций, запускающий процессы альтерации и гибели клетки.

4. Гидролитические ферменты лизосом (нейтральные и кислые протеазы, липазы, гликозидазы, фосфатазы), освобождаются при некробиотической гибели клеток и при экзоцитозе и далее способные разрушать компоненты межклеточного вещества, мертвые клетки и компоненты их поверхностного аппарата. Видоизмененные лизосомы гранулоцитов формируют так называемые гранулы. Большая часть лизосомальных гидролаз освобождается из крупных азурофильных гранул, а некоторые (коллагеназа, щелочная фосфатаза) – из мелких специфических (вторичных) гранул. Нейтральные протеазы (коллагеназа, эластаза, катепсины, желатиназа) могут разрушать коллаген, эластин, базальные мембраны, фибрин межклеточного вещества, а также активировать полипептидные каскадные медиаторные системы, например, сторожевую полисистему плазмы. Кислые протеазы способны разрушать гликопротеиды и протеогликаны, а гликозидазы – гликозаминогликаны основного вещества соединительной ткани и компоненты бактериальных клеточных стенок. Относящийся к последней группе фермент мураминидаза имеется в обоих типах гранул. Он известен также под названием лизоцим. Особую роль играют маркерные гидролазы тучных клеток и базофилов – триптаза и химаза, разрушающие хондроитинсульфаты сосудистой стенки, а, возможно, также устраняющие хондроитинсульфат А, ослабляющий действие перфорина при киллинг-эффекте клеточной цитотоксичности.

Показано, что лизосомальные ферменты не способны сами разрушать интактную клеточную стенку бактерий, что заставило переоценить их роль в бактерицидных событиях, где они скорее потенцируют действие более мощных агентов альтерации — активных кислородных радикалов (АКР). Действие большинства лизосомальных ферментов (например, гликозидаз и некоторых протеаз) требует кислой среды, что повышает их роль в разгар воспаления при ацидозе.

5. Фактор некроза опухолей (ФНО) – продукт активированных макрофагов и Т-лимфоцитов способен вызывать апоптоз и некроз опухолевых, а в высоких концентрациях и некоторых собственных клеток, например, гепатоцитов. Вместе с интерлейкином-1 (ИН-1) и γ-интерфероном ФНО усиливает генерацию в очаге воспаления оксида азота и других активных кислородсодержащих радикалов. ФНО имеет две разновидности a-, известную как кахексин, и b-, ранее называвшуюся лимфотоксин.

6. Катионные антибиотические белки представляют собой группу протеинов, богатых аргинином и цистеином. Они обладают наибольшей активностью при нейтральных значениях рН. Эти агенты представлены в макрофагах и, особенно, в азурофильных гранулах нейтрофилов. Катионные белки встраиваются в мембраны клеток-мишеней и повышают их ионную проницаемость, формируя ионный канал.

7. Эозинофильные цитотоксические белки (катионный белок эозинофилов и главный основной белок эозинофилов). Эти агенты при относительно низкой бактерицидной активности, обладают способностью повреждать и убивать паразитов, в частности, гельминтов и их личинок.

8. Лактоферрин – бактерицидный белок нейтрофилов, действие которого основывается на связывании в нейтральной и кислой среде железа. При этом бактериальные клетки теряют способность размножаться и испытывают блокаду железо-зависимых ферментов, в том числе, окислительных.

Гуморальные механизмы вторичной альтерации могут быть связаны и с действием аутоантител. При этом аутоантитела могут опосредоватъ свое разрушающее действие через другой гуморальный агент – комплемент, индуцируя в качестве опсонинов аутофагоцитоз, но могут провоцировать и антителозависимые механизмы клеточной цитотоксичности. Защищаясь от экзогенных агентов первичной альтерации – микроорганизмов, иммунная система выбирает в качестве мишеней такие важные компоненты бактерий, как белки теплового шока (БТШ). Теоретически, это должно эффективно ослаблять резистентность бактериальных клеток к повреждению.

Наряду с гуморальными механизмами вторичной альтерации, исключительную роль, особенно, при гиперергических реакциях замедленного типа, то есть при продуктивном хроническом гранулёматозном воспалении, играют клеточные механизмы самоповреждения.

Среди клеточных механизмов выделяют:

1. Нейтрофильный и макрофагальный фагоцитоз;

2. Клеточно-опосредованную цитотоксичность;

3. Антителозависимую клеточную цитотоксичность.

> Нейтрофильный и макрофагальный фагоцитоз, при котором фаголизосома использует для цитотоксического или бактерицидного эффекта многие из гуморальных агентов, перечисленных выше, находящихся в ней в высоких концентрациях (кислородные и галогеновые радикалы, гидролазы, дефензины, лактоферрин, азуроцидин).

> Клеточно-опосредованная цитотоксичность. Кроме внутриклеточного фагоцитарного механизма вторичной альтерации, существуют и такие клеточные альтеративные механизмы, которые не требуют поглощения клетки-мишени. Они известны под собирательным названием «клеточно-опосредованная цитотоксичность» и могут быть условно разделены на антителозависимую и не антителозависимую разновидность. Жертвами клеточной цитотоксичности при воспалении могут быть не только опухолевые клетки и клетки трансплантатов, но и бактериальные клетки, клетки, зараженные вирусами и иными внутриклеточными паразитами, а также собственные интактные клетки организма (при аутоиммунном воспалении, например, тироидите Хашимото).

В осуществлении этого механизма альтерации могут участвовать цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры), нормальные киллеры (NK-клетки) и лимфоидные К-клетки, а также макрофаги. При этом, по крайней мере, некоторые клетки, например, натуральные киллеры, способны к обоим типам цитотоксичности.

> Антителозависимая клеточная цитотоксичность осуществляется профессиональной группой К-клеток. К-клетки – условное название клеточных элементов любого происхождения (Т-лимфоцитов, естественных киллеров, макрофагов и даже эозинофилов), имеющих Fc-рецептор к иммуноглобулинам любого класса (чаще к G и Е) и способных реализовать альтерацию путем антитело опосредованного прикрепления к клетке-мишени и фокального цитотоксического удара. Поверхностный Fc-рецептор клетки распознает антитело, прикрепленное к клетке-мишени, и обеспечивает контакт, необходимый для убийства. Способ убийства зависит от гистологической принадлежности К-клетки.

При антителозависимой разновидности клеточной цитотоксичности клетка-мишень или вирусные антигены на ней опознаются различными киллерами.

Т-киллеры дают избирательную альтерацию, так как опознают мишени клеточным антигенным рецептором в контексте соответствующего белка главного комплекса гистосовместимости (ГКГС).

Естественные киллеры (NK-клетки или нуль-клетки) – это клеточные элементы с морфологией больших гранулярных лимфоцитов, которые, однако, лишены как поверхностных иммуноглобулинов, так и Т-клеточных ангигенных рецепторов (антигенов СD₃).

Способы убийства при цитотоксических клеточных взаимодействиях варьируют и считается даже, что один клеточный тип может использовать несколько механизмов киллинга.

Наиболее хорошо изучен перфориновый механизм киллерного эффекта, представленный в классическом виде при не антителозависимой цитотоксичности. Гранулы естественных киллеров и многих Т-киллеров содержат мономерную форму белка перфорина, который напоминает по структуре С₉-фрагмент комплемента и его активатор серинэстеразу. После контакта с клеткой-мишенью альтерации содержимое гранул освобождается, и перфорин формирует пороподобные структуры в мембране мишени. Через образованные поры кальций проникает в клетку-мишень и запускает процесс апоптоза. Киллер выживает при летальном контакте, так как имеет в мембране антиперфориновый фактор («протектин»), оказавшийся, по некоторым сведениям, противовоспалительным медиатором хондроитинсульфатом А.

Другой предполагаемый механизм киллинга заключается в инъекции цитотоксической клеткой содержимого своих лизосом и пероксисом в клетку-мишень через каналы или цитоплазматические мостики. Он, возможно, представлен и у лимфоидных, и у миелоидных агентов вторичной альтерации. При этом мишень подвергается атаке практически всех гуморальных агентов альтерации, вплоть до комплемента, активатор которого С_За может выделять макрофаг.

Наконец, цитотоксические макрофаги, нуль-клетки и Т-киллеры способны обрабатывать клетки-мишени лимфотоксином, кахексином и цитотоксическим НК-фактором, которые осуществляют отсроченный киллерный эффект с участием кальция, но без перфорина, и опосредуют его через рецепторную индукцию апоптоза. Мощным синергистом этих агентов является γ-интерферон, действующий как блокатор нуклеинового синтеза в клетке-мишени. Существуют и иные способы клеточного киллинга, не зависящие ни от перфорина, ни от кальция.

При альтерации повреждаются не только клетки. Характерная реакция межклеточного матрикса на повреждение заключается в дезорганизации основного вещества соединительной ткани (лизисе протеогликанов и гиалуроновой кислоты). Ослабляются цементирующие свойства этих компонентов, повышается дисперсность межклеточных коллоидов и их гидрофильность. Увеличивается проницаемость основного вещества.

Важным результатом первичной альтерации является синтез и активация ряда медиаторов воспаления, в частности, арахидоновых производных, компонентов сторожевой полисистемы плазмы крови, биогенных аминов, а также освобождение продуктов повреждения и метаболитов, которые в совокупности ответственны за сосудистую реакций при воспалении и начало экссудации. Таким образом, выход в ткани многочисленных лизосомальных гидролитических ферментов знаменует собой наступление вторичной альтерации. Именно поэтому Фриммер называл лизосомы стартовыми площадками воспаления. В связи с дезорганизацией ферментных систем клетки нарастает (1) метаболический ацидоз –этосдвиг реакции среды в очаге воспаления в кислую сторону со значений рН 7,25 до 5,3 ед. Нарушение окисления жиров приводит к (2) кетозу, что дополняет явления метаболического ацидоза. Нарушение упорядоченного движения ионов через мембрану приводит к (3) гиперионии. Так, концентрация калия в очаге воспаления может увеличиваться в 5-10 раз (гиперкалийиония), что ведет к (4) гиперосмии – повышению осмотического давления в очаге воспаления с 7,6 до 8-11 атмосфер). Гиперосмия ведет к образованию из крупных белковых молекул более мелких, которые, в свою очередь, способствуют удержанию воды и развитию высокого давления за счет белка – (5)гиперонкии. Образование мелких белковых молекул облегчается наличием ацидоза, или (6) гиперН⁺ионии.

Преобладание интенсивности катаболических процессов в очаге воспаления при общей интенсификации метаболических реакций получило образное выражение «пожар обмена», который длится до 2-3 часов. В этом случае потребление тканями воспалительного участка кислорода возрастает на 35%. Дальнейшее течение воспаления определяется медиаторами воспаления.